2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮的一种合成方法

背景技术

支气管哮喘是一种典型的慢性呼吸道疾病，其发病率高，世界范围分布广，预计到2025年，全球将增至4亿患者。目前我国哮喘的平均发病率为2.1％，约有3000万人，且呈逐年上升趋势。在欧盟区，每年治疗哮喘病的花费大约400亿欧元。在美国，每年因哮喘病直接导致的经济花费约295亿美元。哮喘病发病机制复杂，传统的治疗方式治疗周期长、见效慢、死亡率高，不仅使患者劳动力丧失、生活质量下降、失业率增加，同时消耗了大量医疗卫生资源。以奥达特罗、维兰特罗等为代表的第二代新型长效β2受体激动剂新型哮喘药物由于见效快、副作用小、耐受性良好等优点备受患者的青睐。所以近些年来，国家超大型医药开发企业越来越重视新型哮喘类药物的开发，因此，新型哮喘类药物具有非常广阔的市场前景和研究意义。2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮是合成抗哮喘药物维兰特罗的重要中间体，同时也是合成沙美特罗、沙丁胺醇的重要中间体。

合成方法^[1]

步骤一：溴乙酰基水杨醛的合成

向250mL三口瓶中加入无水三氯化铝(20g,0.15mol),搅拌下滴加15mL二氯甲烷,升温至50℃,滴加7g(0.045mol)溴乙酰氯的二氯甲烷溶液10mL,搅拌30分钟。将3.66g(0.03mol)水杨醛溶于10mL二氯甲烷中,在40°C滴入反应物中,回流反应12小时。在搅拌下将反应液慢慢倒入120g碎冰中,调节pH值为4,搅拌30分钟，然后加入二氯甲烷,分出有机层，水层用二氯甲烷(30mLX3)洗,合并有机相,有机相依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥,过滤，浓缩,真空干燥得到紫黑色油状物,用二氯甲烷15mL搅拌溶解后,在0℃下加入60mL石油醚,析出淡棕色固体,过滤,干燥得6.1g溴乙酰基水杨醛,收率84%。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ4.33(s,1H)，4.51(s,1H)，7.06(d,1H)，8.14~8.28(m,2H)，9.86(s,1H)，11.32(s,1H)。

步骤二：2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮的合成

将12g溴乙酰基水杨醛溶解于50mL醋酸中,然后冷却至0℃,在氮气保护下分批加入2.3g硼氢化钠,加入完毕后缓慢升温至室温,继续搅拌至反应完全。在0°C下用饱和碳酸钠水溶液将反应液的pH值调节至中性,然后加入100mL的蒸馏水,混合液用乙酸乙酯反萃取3次，合并有机相,有机相依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤,再用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,真空干燥得到粗品,性状为红色油状物,粗品经柱层析(正戊烷:乙酸乙酯为9:1~2:8)得到10.6g 2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮,性状为淡黄色固体，收率88%。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ4.36(s,2H)，5.03(s,2H)，5.14(brs,1H)，6.87(d,J=8.4Hz,1H)，7.76(dd,J=8.4 and 2.4Hz,1H)，7.96(d,J=2.0Hz,1H)，10.53 (s,2H)。

参考文献

[1] 上海默学医药科技有限公司. 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法:CN201410838874.4[P]. 2015-04-29.