5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成及作为N-烷基化底物

简介

5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为白色结晶性粉末，易溶于THF、二氯甲烷等中等极性溶剂，微溶于水；该分子通常作为N-烷基化底物，与N-(叔丁基羰基)-D-苯基甘二醇经Mitsunobu偶联生成N-取代嘧啶二酮，是构建相关药物分子骨架的关键中间体。

5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的性状

合成

方法一：将溴（16.5 ml, 320 mmol）缓慢加入1-[2-氟-6-（三氟甲基）苄基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（160 mmol）醋酸溶液（145 ml）中，所得混合物变清，并在一小时内形成沉淀。在室温下搅拌2小时。通过布赫纳漏斗过滤固体。用冷乙酸乙酯洗涤固体。用饱和NaHCO3洗涤滤液。在Na2SO4上干燥滤液。在真空中浓缩滤液。用冷乙酸乙酯洗涤固体得到标题化合物5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[1]。

方法二：将溴的冰醋酸溶液（36ml）加入到5的冰醋酸溶液（140ml）中，剧烈搅拌约20分钟。通过TLC分析监测反应过程，直到起始物质消失（2h）。通过反应混合物除去过量的溴氮，直至其颜色几乎完全消失。在减压（60°C,30 mmHg）下浓缩反应混合物。将悬浮液在室温下搅拌2小时，用吸力过滤。用叔丁基甲基醚（5ml）洗涤产物得到标题化合物5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[2]。

N-烷基化底物

5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮作为N-烷基化底物，在羟基/烷氧基/酰基被氮亲核试剂取代酰胺/亚胺的N-烷基化或光信反应中充当关键反应原料。将N-（叔丁基羰基）-d-苯基甘二醇（11.7 g, 49.2 mmol）和三苯基膦（15.5 g, 59.1 mmol）加入到5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（39.4 mmol）在THF （225 ml）中的溶液中，然后加入二-（叔丁基）偶氮二羧酸盐（13.6 g, 59.1 mmol）。将得到的溶液搅拌一夜。蒸发挥发物。用3:7乙酸乙酯/己烷凝胶层析纯化残渣[1]。

参考文献

[1] Chen, Chen; et al. Discovery of Sodium R-(+)-4-{2-[5-(2-Fluoro-3-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-6-[trifluoromethyl]benzyl)-4-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl]-1-phenylethylamino}butyrate (Elagolix), a Potent and Orally Available Nonpeptide Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor. Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(23), 7478-7485.

[2] Ciceri, Samuele; et al. Elagolix Sodium Salt and Its Synthetic Intermediates: A Spectroscopic, Crystallographic, and Conformational Study. Molecules (2023), 28(9), 3861.