简述
硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的全球第一个用于肿瘤治疗的药物，不仅用于MM的治疗，还用于套细胞淋巴瘤的治疗[1]。该药物属可逆性蛋白酶体抑制剂，通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，而可逆性抑制哺乳动物细胞中蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，减少核因子kB(NFkB)的抑制因子的降解，抑制与细胞增殖相关的基因的表达，最终导致肿瘤细胞凋亡[2]。硼替佐米中间体2是合成上述药物的关键中间体，化学名称为(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酸或N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸等，性状为白色至类白色固体。
制备方法
以吡嗪-2-甲酸和苯丙氨酸为原料，经酰氯化，缩合，水解等步骤可以合成硼替佐米中间体2，具体步骤如下：氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应，得到吡嗪-2-甲酰氯；氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中，然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中，得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯；将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中，碱性条件下水解得到硼替佐米中间体2。该合成方法操作步骤少，收率高，原料易得，环境污染少，适合工业化生产[3-4]。
检测方法
分析检测领域报道了一种硼替佐米中间体2等中间物质的检测方法。采用高效液相色谱法，选用有机溶剂和酸的水溶液为流动相A和流动相B进行梯度洗脱，采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流速为0.8-1.2mL/min，色谱柱柱温为30-40℃，中间体样品的检测波长为270nm。上述检测方法，峰与峰之间分离效果好，灵敏度，准确度高，不仅能够有效的将相应中间体和杂质分开，而且能够跟踪反应进度[5]。
应用
硼替佐米中间体2的主要应用是合成抗肿瘤新药硼替佐米。具体地，以硼替佐米中间体2同(1R)-(S)-频哪醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷硼酸盐作为起始原料，经缩合、脱保护基、水解等反应制成硼替佐米。该方法通过制备一种关键的含氟中间体，使得产品合成过程中后面的几步反应基本在水相中完成，减少了有机溶剂的用量，同时产品较分散、易收集，适用于产业化生产[6]。
参考文献
[1]付雪姣.硼替佐米中间体的合成[D].浙江大学,2012.
[2]黄月华综述,潘峻审校.硼替佐米的作用机制、临床应用及其疗效研究进展[J].实用诊断与治疗杂志, 2008, 22(4):280-282.DOI:10.3969/j.issn.1674-3474.2008.04.015.
[3]孟培培,赵红倩,刘可民,等.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸的合成工艺研究[J].精细化工中间体, 2019(1):4.DOI:CNKI:SUN:HNHG.0.2019-01-008.
[4]毛化,钟静芬,陈学文,等.N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法:CN201110088449.4[P].
[5]梁鹏飞,丁兆,孙朝国,等.一种硼替佐米中间体的检测方法:CN201410853146.0[P].
[6]丛艳伟,栾春芳,陈宏,等.硼替佐米的合成[J].中国新药杂志, 2014.