4-(4-吗啉基)苯胺是一种含吗啉基的苯胺衍生物，外观呈紫色至棕色结晶粉末，可溶于氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂。具有碱性，吗啉基可活化苯环邻对位，能与硝酸或苯甲醛发生硝化、缩合反应。主要用作生命科学领域的生物化学试剂，也可用于医药中间体的合成，例如利伐沙班的杂质制备。
合成方法
1. 4-(3-硝基苯基)吗啉将1-溴-3-硝基苯（303 mg）、乙酸钯（9.0 mg）、 BINAP（37 mg）及碳酸铯（978 mg），在超声波照射下脱气。于100°C搅拌6小时后，加入水（20 ml），用乙酸乙酯（20 ml×2）萃取，有机层用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱纯化（二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1）。4-(4-硝基苯基)-吗啉以1-碘-4-硝基苯（498 mg）替代1-溴-3-硝基苯，按实施例1-D-105步骤A相同方法操作。获得目标化合物4-(4-吗啉基)苯胺（109.1 mg，26%）。[1]
2. 取吗啉（5.0 mmol）、溴苯胺（7.5 mmol）、CuI（9.6 mg，0.05 mmol，0.01当量）、N,N'-双（呋喃-2-基甲基）草酰胺（12.5 mg， 0.05 mmol，0.01当量）及K₃PO₄（2.12 g，10.0 mmol，2.0当量）置于可密封管中。抽真空反应体系。用氩气回填反应体系。重复此过程三次。随后加入5 mL乙醇。在正氩气压下密封管体。将反应混合物于80℃加热24小时。用二氯甲烷稀释冷却后的反应混合物。经硅胶垫过滤反应混合物。用二氯甲烷洗涤反应混合物两次。减压浓缩滤液。经硅胶柱色谱（甲醇/二氯甲烷=1:19至1:10）纯化产物4-(4-吗啉基)苯胺。[2]
3. 取10mL可重复密封螺口试管，内置聚四氟乙烯涂层磁性搅拌棒，加入CuI（0.05mmol）、配体（0.05-0.1mmol）、4-(4-氯苯基)吗啉（若为固体）（1.0mmol）及K₃PO₄（1.1mmol）。抽真空后用氩气置换，加入氨水溶液（25% w/w，160 μL，2.0 mmol）、4-(4-氯苯基)吗啉（若为液体）（1.0 mmol），并用注射器向管内注入DMSO（1.0 mL）。将反应混合物置于110℃水浴中搅拌12小时。冷却至室温。用乙酸乙酯（约40 mL）稀释粗产物。转移至分液漏斗，加入盐水（约30 mL）。分离有机相，用乙酸乙酯两次洗涤水相。合并有机相，用Na₂SO₄干燥后减压浓缩。残留物经硅胶闪式色谱纯化，采用乙酸乙酯/己烷、二乙醚/己烷或二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂，最终获得目标产物4-(4-吗啉基)苯胺。[3]
参考文献
[1] Shimma, Nobuo; et al Preparation of 2-(morpholin-4-yl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors World Intellectual Property Organization Patent Number WO2008018426
[2] Bhunia, Subhajit; et al N,N'-Bisoxalamides Enhance the Catalytic Activity in Cu-Catalyzed Coupling of (Hetero)Aryl Bromides with Anilines and Secondary Amines Journal of Organic Chemistry (2017), 82(23), 12603-12612
[3] Fan, Mengyang; et al Assembly of Primary (Hetero)Arylamines via CuI/Oxalic Diamide-Catalyzed Coupling of Aryl Chlorides and Ammonia Organic Letters (2015), 17(23), 5934-5937