奥格列龙是一款处于上市冲刺阶段的口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂，主打2型糖尿病治疗与体重管理两大适应症。4-氟-3,5-二甲基苯肼盐酸盐是合成奥格列龙关键中间体，同时也是其他药物的一种重要中间体。4-氟-3,5-二甲基苯肼盐酸盐外观为白色晶体粉末，易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，在低极性溶剂如乙醚、烷烃中溶解度较低。应密封保存于干燥、阴凉（2-8°C）、避光的环境中，在惰性气氛如氮气或氩气下保存更佳。
制备方法[1]
步骤一：4-氟-3,5-二甲基苯胺盐酸盐的制备
在室温，加入4-氟-3,5-二甲基苯胺(3.97g,28.5mmol),以及浓盐酸(20mL)和水(20mL),搅拌。将反应混合物在该温度搅拌1小时,然后经过滤和干燥收集反应混合物中的固体。向得到的固体中加入甲氧基环戊烷(20mL),并且将混合物在50℃搅拌1小时,然后在室温搅拌1.5小时。将沉淀的固体经过滤收集,并且用甲氧基环戊烷(12mL)洗涤。减压干燥得到的固体,以得到4-氟-3,5-二甲基苯胺盐酸盐(4.88g,产率97%),为类白色固体。
步骤二：4-氟-3,5-二甲基苯肼盐酸盐的制备
向步骤一得到的化合物4-氟-3,5-二甲基苯胺盐酸盐(1.00g,5.69mmol)中加入浓盐酸(10mL),并且历经1分钟加入亚硝酸钠(511mg,7.40mmol)水溶液(2.4mL水)。同时将混合物在0°C剧烈搅拌，然后将混合物在0℃搅拌30分钟。然后,历经2分钟加入氯化锡(II)(2.27g,12.0mmol)的水溶液(2.4mL水)。此外,加入水(7mL),并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物中的固体经过滤收集,并且用水(2mL)洗涤。然后,将其干燥，以得到化合物4-氟-3,5-二甲基苯肼盐酸盐(1.75g,产率77%,含量48%),为灰色固体。1H NMR(DMSO‑d6)：δ10.22(s,3H)，6.73(d,J＝6.0Hz,2H)，6.05(d,J＝1.3Hz,1H)，3.66(s,4H)，2.12(d,J＝2.2Hz,6H)。
参考文献
[1]中外制药株式会社. 具有GLP-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物:CN201780059135.7[P]. 2019-05-21.