(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐的制备与水解反应

(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐是一种手性生物活性分子合成中间体，该物质主要用于生物活性分子CGRP受体拮抗剂的合成，CGRP受体拮抗剂是一类用于治疗偏头痛的新型药物，通过阻断降钙素基因相关肽（CGRP）与其受体的结合，减轻偏头痛的发作频率和强度。

基本介绍

(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐是合成CGRP受体拮抗剂（降钙素基因相关肽）的关键合成原料，CGRP是一种在大脑神经系统周围释放的蛋白质，CGRP 广泛分布于外周神经元和中枢神经元中，作用是参与神经系统中疼痛传递的过程。它的人体的影响主要有三个：一是引发炎症。当CGRP与脑膜肥大细胞上的受体结合时，会使神经元过度兴奋，从而触发炎症级联反应。二是动脉扩张。当CGRP 与动脉壁内平滑肌细胞上的受体结合时，从而导致颅内动脉血管扩张。三是疼痛放大。

制备方法

(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐可由其酮类前体物质通过不对称还原胺化反应制备得到。

图1 (5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐的合成方法

向100 mL哈氏合金高压反应釜中加入(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基硅氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷[b]吡啶-5-酮（5.00 g，11.22 mmol）、1,4-二氧六环（50 mL）和四异丙氧基钛（8.33 mL，28.11 mmol）。反应釜先后进行三次氮气置换和三次氨气置换，完成置换程序后充入氨气至压力100 psig。将反应混合物加热至50℃（夹套温度）并在保证充分混合的搅拌速度下恒温反应20小时。反应结束后将体系冷却至20℃，加入5%钯/氧化铝催化剂（1.0 g，质量分数20%），再次进行三次氮气置换和三次氢气置换，随后充入氢气至100 psig，在50℃（夹套温度）及充分搅拌条件下继续反应23小时（因体系中溶解氨气导致反应压力升至约200 psig）。将混合物冷却至20℃后过滤，转移至100 mL三颈烧瓶中，缓慢滴加去离子水（0.55 mL）得到黄色浆料。搅拌浆料30分钟后过滤，用1,4-二氧六环（30 mL）洗涤二氧化钛滤饼，收集滤液并浓缩除去溶剂。将所得油状物溶于异丙醇（40 mL），缓慢滴加约5N的异丙醇氯化氢溶液（9.0 mL）得到稠厚浆料，加入乙酸异丙酯（60 mL）后加热至45℃维持10分钟，随后经3小时缓慢冷却至22℃析出目标化合物，最终获得白色固体产物(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐3.0 g（收率51.5%）。[1]

水解反应

(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐结构中的硅醚单元可在常见的碱性或者酸性水溶液中发生水解反应得到相应的活性醇衍生物。

图2 (5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐的水解反应

向250 mL反应瓶中加入(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基硅)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-胺盐酸盐（15 g，25.88 mmol）和异丙醇-水混合溶液（45 mL : 15 mL），将所得的粗混合物加热至82℃，并将其在该温度下搅拌反应大约6小时后，在常压下进行异丙醇共沸蒸馏直至水分含量测定值（KF）低于3%。加入新鲜异丙醇（25 mL），然后将体系加热至70℃后加入乙酸异丙酯（45 mL）形成白色浆料，经15分钟冷却至22℃析出目标化合物，最终获得白色固体产物9.33 g（收率99%）。[2]

参考文献

[1] Leahy, David K.; et al, Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists, United States Patent, Patent Number:WO2012050764.

[2] Leahy, David K.; et al , Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists, United States Patent, Patent Number:WO2012050764.