背景技术
阿利克仑半富马酸盐是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药，可直接抑制肾素分泌，从而阻止血管紧张素原向Ang I的转化,并抑制RAAS的负反馈作用。临床研究:服药后患者血液肾素活性降低约50%~80%，且无剂量依赖性;临床单独使用2周后,85%~90%的患者血压有明显下降。阿利克仑可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此突然中断给药不会引起血压的快速反弹。
阿利克仑半富马酸盐具有低结晶性、高吸湿性以及不容易稳定的特点,这使其制备过程比较复杂,特别是最后的产物分离、干燥阶段较为复杂。另外,阿利克仑半富马酸盐还对制粒过程敏感,制粒过程通常会影响药物的活性和稳定性。为了解决这一问题,各国的研发人员都在致力于寻找新的在物理和化学上更为稳定的阿利克伦半富马酸盐的结晶形式。
瑞士诺华公司EP678503A、CN1550491A等中公开了阿利克仑、阿利克仑半富马酸盐以及制备方法,并披露了利用乙腈和(或)乙醇混合液结晶阿利克仑半富马酸盐晶体，抽滤干燥得到白色粉末。
以色列的Teva医药公司在W02009064479A中披露了阿利克仑半富马酸盐晶型I的物理化学参数以及制备方法。鉴于阿利克仑半富马酸盐晶型I在结晶性、吸湿性、稳定性等方面具有良好表现,应用前景比较广泛,因此寻找制备成本低、时间短、过程简单、产物纯度高的阿利克仑半富马酸盐晶型工艺的制备方法依然十分必要。
制备方法
首先根据现有技术制备阿利克仑半富马酸盐：在干净的250ml单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和4.2g富马酸,加入乙醇后溶解,然后过滤,在把滤液中溶剂完全拉干即得。
向制得的阿利克仑半富马酸盐中加入120mL异丙醇，加热40℃至溶解,再加入0.1g阿利克仑半富马酸盐的晶体做晶种,在结晶液慢慢降温至3C静止结晶,约5小时后大量固体析出。再把温度升为40℃,搅拌半小时后再慢慢把反应体系冷却至3℃,静止结晶，约5小时后大量固体析出。重复上述结晶操作3次,再把固体直接滤出后用少量异丙醇洗涤2次,固体干燥后得白色固体粉末状固体30.0g,HPLC纯度为98.9%,m.p.(熔点):102.3~108℃[1]。
参考文献
[1]博瑞生物医药技术(苏州)有限公司,佳达医药有限公司. 一种阿利克仑半富马酸盐晶型Ⅰ的制备方法:CN201110030688.4[P]. 2012-08-01.