背景技术
占诺美林(xanomeline)是由美国Eli Lilly公司以及丹麦NovoNordisk公司共同研制开发的选择性M1(mus-carinic)受体激动剂，它是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一,可改善老年痴呆症患者的认知能力和动作行为。3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑是合成占诺美林的一个关键中间体。文献报道的合成路线主要有两条。路线一:以3-吡啶甲醛为原料经过加成、取代、环合等步骤合成目标化合物;路线二:3-(三正丁基锡烷基)吡啶和3,4-二氯-1,2,5-噻二唑通过钯催化的偶联反应合成目标化合物。由于路线二中使用的有机锡化合物多为神经毒物,对中枢神经系统损害较大,常温下易挥发，且价格昂贵,因此,本文采用路线一的合成方法，并对3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑的合成工艺进行改进。新工艺用3-吡啶甲醛、氰化钠、氨水等反应得到2-氨基-2-(3-吡啶基)乙腈,然后再与一氯化硫反应得到3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑。改进后的工艺路线，操作简单、条件温和,目标物的总收率由文献的40%提高到52%。
合成方法
于圆底烧瓶中加入30mL四氢呋喃、8.52mL(110mmol)浓度为13.3mol・L-1的氨水、9.48mL 3-吡啶甲醛(50mmol),室温搅拌10min。加入氯化铵固体5.34g(100mmol)及氰化钠固体4.9g(100mmol),室温搅拌12h,反应液颜色由黄色变成深棕红色。加入30g无水硫酸钠及80mL乙酸乙酯，搅拌过夜。将上清液倒出,用乙酸乙酯反复洗涤反应瓶中的固体,至洗涤液无色,合并乙酸乙酯溶液，减压旋干,得到红棕色油状物。将所得油状物加入少量无水二甲基甲酰胺溶解,慢慢滴入20mL无水二甲基甲酰胺和16mL一氯化硫的混合溶液中,冰水浴中反应1h。加入冰水15mL,立即生成大量黄色沉淀。静置，抽滤,收集红棕色滤液。在冰浴中缓慢滴加氨水至pH=9,放入冰箱中,待固体完全析出,抽滤,得棕黄色固体,将该固体用石油醚热提取至提取液无色,合并石油醚溶液,旋干后得到黄色固体,再用石油醚重结晶,得到3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑为淡黄色针晶10.274g,总收率52.0%,mp49.0~50.0℃[1]。
参考文献
[1]高广涛,吕雯,牛彦,等. 3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶的合成工艺改进[J]. 中国药物化学杂志,2007,17(3):180-182. DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2007.03.013.