结核病(tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，以肺部结核感染最为常见，也可侵害其他脏器，结核病每年在全世界导致超过180万人死亡，是造成传染病死亡的重要原因。普托马尼(pretomanid,PA-824)，化学名为(S)-2-硝基-6-[4-(三氟甲氧基)苄氧基]-6,7-二氢-SH-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪，是一种新型结核分枝杆菌抗菌药，2019年8月14日获美国FDA批准上市，与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用,该组合疗法用于治疗特定类型的高度耐药性TB,可在6个月内有效治愈多药耐药TB和广泛耐药TB患者。
药理作用
普托马尼通过抑制分枝杆菌酸的生物合成,阻碍细胞璧合成,从而杀死正在复制的结核分枝杆菌。在厌氧条件下,普托马尼释放一氧化氮,对非复制菌产生呼吸毒性作用,从而起到杀菌作用。普托马尼的杀菌活性依赖于脱氨黄素依赖型硝基还原酶(deazaflavin-dependent nitroreductase,Ddn)对分枝杆菌细胞内的普托马尼进行硝基还原。Ddn的作用依赖于还原形式的辅因子F420,而F420的还原则是通过F420依赖性葡萄糖-6-磷酸葡萄糖脱氢酶(Fazo-dependentglucose-6-phosphate dehydrogenase,Fgd1)完成的。普托马尼在体外对结核分枝杆菌敏感株和耐药株(包括广泛耐药菌株)均有活性。5个结核分枝杆菌基因(Ddn、Fgd1、FbiA、FbiB 和FbiC)的突变与普托马尼耐药有关,本品与同类化合物之间可能存在交叉耐药[1]。
药物代谢动力学
健康受试者单次口服普托马尼50~200mg的AUC和Cmax大致与剂量呈比例。单次剂量>200~1000mg和禁食状态(禁食>10h)下,AUC和Cmax以低于剂量比例的方式增加。食物可增加本品的吸收，群体药物代谢动力学研究发现,口服本品200mg后，与非禁食状态相比,禁食状态下的药物暴露减少约一半。普托马尼的血浆蛋白结合率约为86.4%。200mg单剂量给药后,其表观口服分布容积(Vd/F)在禁食和高脂高卡路里饮食条件下的均值分别为180和97.0L。在单剂量和多剂量研究中,平均T为4~5h,t1/2平均为16~20h。200mg多次给药(每日1次,连续7d)后,达到稳态血药浓度需4~6d,积累率约为207.11-121。
普托马尼通过多种还原和氧化途径代谢,约20%的普托马尼被细胞色素P450(cytochrome P450 en-zyme,CYP)3A4(CYP3A4)代谢。200mg单剂量给药后,其表观口服清除率(CL/F)在禁食和高脂高卡路里饮食条件下的均值分别为7.7和3.9L/h。群体药物代谢动力学研究表明,女性的表观清除率(CL)比男性低18%。在HIV阳性患者中,如果没有诱导CYP3A4的抗逆转录病毒药物的作用,其CL比HIV阴性患者高6%。本品主要经尿液和粪便排出。
普托马尼在不同体重、种族、肺结核病状况(XDR-TB,治疗不耐受或无反应性MDR-TB)人群中的药物代谢动力学没有显著差异。肾或肝损害对普托马尼药物代谢动力学的影响尚不清楚[1]。
参考文献
[1]王其琼,刘蕾. 抗耐药肺结核新药——普托马尼[J]. 临床药物治疗杂志,2020,18(12):27-31. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2020.12.006.