介绍
酰化氨基酸水解酶是一种主要在肝脏中表达的水解酶，其核心功能是将 N - 乙酰化氨基酸水解为游离氨基酸。它是代谢稳态的关键调控因子，其功能缺失会引发一系列代谢紊乱表型。在肝脏中高丰度表达，属于氨基酸酰化酶家族，催化 N - 乙酰化氨基酸的脱乙酰反应，释放游离氨基酸以参与体内蛋白质合成、能量代谢等生理过程。血浆水平与多种代谢异常指标密切相关。
图一 酰化氨基酸水解酶
缺失引发的核心代谢紊乱
N - 乙酰化氨基酸的系统性积累
酰化氨基酸水解酶的核心酶学功能是水解 N - 乙酰化氨基酸，敲除该基因后，小鼠肝脏和血浆中的 N - 乙酰化氨基酸水平出现显著升高。其中，肝脏中 N - 乙酰谷氨酰胺含量较野生型（WT）小鼠增加 23.5 倍（p=4.6E-5），血浆中该物质含量增加 7.5 倍（p=1.2E-6），直接证实 ACY1 在体内 N - 乙酰化氨基酸代谢中的关键作用，这类物质的异常堆积可能是后续代谢紊乱的始动因素之一。
饮食诱导的代谢表型恶化
在 60% 高脂饮食喂养 24 周后，鼠表现出明显的代谢异常表型：体重显著增加（KO 组 34.3±1.4 g vs WT 组 28.2±1.0 g，p=2.3E-3）；通过 MRI 检测发现脂肪量较 WT 组增加 76.7%（15.9±1.2 g vs 9.0±1.1 g，p=5.4E-4）；葡萄糖耐受能力显著受损，腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）的曲线下面积（AUC）较 WT 组升高 24.8%（347±8.3 vs 278±9.2，p<1E-4）；肝脏脂肪变性程度严重，油红 O 染色阳性面积达 WT 组的 3.7 倍（35.4±4.4% vs 9.6±1.3%，p=8E-4）。这些结果表明，酰化氨基酸水解酶缺失显著增加了小鼠对饮食诱导型代谢紊乱的易感性。
早期能量代谢与线粒体功能异常
值得注意的是，在 8 周龄时（尚未出现明显体重差异），ACY1 KO 小鼠已表现出全身能量代谢的异常：总能量消耗显著降低，且该变化与食物摄入、体力活动及呼吸交换比率（RER）无关，提示能量代谢的内在调控机制已受损。进一步的机制探索发现，KO 小鼠分离的肝脏线粒体中，状态 2 和状态 3 呼吸水平显著下降。状态 2 呼吸反映线粒体对底物的基础利用能力，状态 3 呼吸代表 ADP 存在时的最大氧化磷酸化能力，这两种呼吸状态的异常表明 ACY1 缺失直接损害了肝脏线粒体的氧化代谢功能，且该损伤独立于线粒体总含量的变化，是线粒体功能本身的原发性缺陷。
图二 糖尿病患者和糖尿病前期患者及健康人的酰化氨基酸水解酶水平
调控代谢稳态的潜在机制
酰化氨基酸水解酶调控代谢稳态的潜在机制，一是 N - 乙酰化氨基酸的异常堆积可能直接影响线粒体功能，例如干扰线粒体基质内的代谢酶活性或离子平衡，进而抑制氧化磷酸化过程；二是 ACY1 可能通过调控游离氨基酸的供应，影响肝脏糖脂代谢关键通路的调控因子表达，间接维持代谢稳态[1]。
参考文献
[1]Yuntian G ,Zachary J ,Alissa W , et al.Abstract 4357898: Aminoacylase-1 Regulates Hepatic Mitochondrial Respiration and Whole-Body Metabolism[J].Circulation,2025,152(Suppl_3):A4357898-A4357898.DOI:10.1161/CIRC.152.SUPPL_3.4357898.