4-溴异噻唑为无色固体，有刺激性气味，易溶于乙醚、二氯甲烷等有机溶剂，微溶于水。4-溴异噻唑中的溴为活泼离去基团，可通过Suzuki、Buchwald‑Hartwig、Sonogashira等偶联反应，引入芳基、胺基、炔基等，制备各类生物活性异噻唑衍生物；还可作为农药、材料分子的研发中间体。
反应信息
1、专利CN201580020992.7制备P1步骤1合成4-溴-1,2-噻唑-5-羧酸甲酯(C53)：将正丁基鲤(2.5M溶液于已烷中,10.5mL,26.2mmol)添加至-78℃的二异丙胺(3.68mL,26.3mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中。30分钟后,逐滴添加4-溴异噻唑(3.70g,22.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液,并于-78℃持续搅拌30分钟,随即添加氰基甲酸甲酯(99%,2.15mL,26.8mmol)。于-78℃再30分钟后,反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液而淬灭,所得混合物系回温至室温。以水稀释后,用乙酸乙酯萃取它;合并的有机层以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂:5%乙酸乙酯,于庚烷中),得到白色固体产物。收率:4.0g,18mmol,80%。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.43(s,1H),3.97(s,3H)[1]。
2、在室温和氮气氛围下，将4-溴异噻唑(500mg,3.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL) 中。随后，向反应液中依次加入双联频哪醇硼酸酯(1g,4.0mmol)、醋酸钾(748mg,7.6mmol)，三环己基膦(128mg,0.46mmol)和三(二亚苄基茚丙酮)二钯(140mg,0.15mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液降至室温减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到460mg化合物212-2。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)：δ9.11(s,1H)，8.78(s,1H)，1.35(s,12H)[2]。
3、专利CN201580068129.9实施例21关于N-(4-(异噻唑-4-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备：在氩气下在室温在5,7-二甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6 (286mg,0.73mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载4-溴异噻唑(100mg,0.60mmol),乙酸钾(179mg,1.8mmol)和Pd(dppf)Cl2 DCM加合物(49mg,0.06mmol)。反应混合物加热到100℃ 16h。用水 (5mL)淬灭反应混合物,用乙酸乙酯(3X10mL)提取在真空浓缩以获得粗化合物。该粗化合物通过FCC(洗脱液,3-5%甲醇于DCM)纯化以提供标题化合物作为灰白色的固体(50mg,23%)[3]。
参考文献
[1] 辉瑞大药厂. 杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途:CN201580020992.7[P]. 2016-12-14.
[2] 齐鲁制药有限公司. 新型氨基嘧啶类EGFR抑制剂:CN202010984379.X[P]. 2021-03-23.
[3] 溶酶体治疗股份有限公司. 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途:CN201580068129.9[P]. 2017-08-01.