2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯是一种吡咯衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，它不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂和乙酸乙酯。2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯可由2-吡咯烷甲醇与二碳酸二叔丁酯通过缩合反应制备得到，它可用于合成治疗阿尔茨海默病的多靶点手性吡咯烷类化合物。
制备方法
图1 2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯的制备方法
在0°C下，将二碳酸二叔丁酯（5 g，23 mmol）逐滴加入至脯氨醇（2 g）溶于1,4-二氧六环（40 mL）、水（30 mL）和2M氢氧化钠水溶液（10 mL）的混合溶液中，并于室温搅拌反应1小时，通过TLC确认反应完成。减压除去挥发性溶剂后，向粗产物中加入乙酸乙酯（100 mL），调节溶液pH至7，再用乙酸乙酯（3 × 30 mL）萃取。有机相依次用水（100 mL）和饱和盐水（100 mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，最后通过柱层析（硅胶，乙酸乙酯/正己烷 = 1:9）纯化粗产物即可得到目标产物分子2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯。[1]
芳香亲核取代
2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯结构中的羟基单元可在碱性物质作用下转变为相应的氧负离子，后者具有显著的亲核性，可对缺电子的芳香卤代物进行芳香亲核取代反应。
图2 2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯的芳香亲核取代反应
在一个干燥的反应烧瓶中将1,2-二氟-4-硝基苯（1.58 g，9.94 mmol）和2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯（2 g，9.94 mmol）溶于20 mL 干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，然后在0°C下缓慢加入氢化钠（397 mg，11.92 mmol，60%）。反应混合物于室温搅拌2小时后，用冰水淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。[2]
参考文献
[1] Sugunan, Akash; et al, Phosphonium Ion-Tethered Secondary Amines for Chemospecific 5-Enolexo Aldol Condensations of 6-Ketoaldehydes, Journal of Organic Chemistry 2023, 88, 17472-17478.
[2] He, Huan ; et al, Identification of a Sonically Activated Degrader of Methionine Adenosyltransferase 2A by an in Silico Approach Assisted with the Hole-Electron Analysis, Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 543-554.