介绍
4,4-二氟哌啶盐酸盐是一种有机化合物，分子式为C5H10ClF2N。其作为一种医药中间体，需求量很大。它也是新型组胺‑3受体拮抗剂的重要片段。
图一 4,4-二氟哌啶盐酸盐
合成
目前，传统的合成4,4-二氟哌啶盐酸盐的方法是采用SF4/HF-或者二乙胺基三氟化硫(DAST)做氟化试剂，但这两种方法都存在第一步反应产率不高，副产品消除产物生成比较多的缺点，大量生产时成本很高。 而且第一种方法对反应釜要求加高，又进一步增加了成本。三氟硫基吗啉为一种新型的氟化试剂，其与DAST相比，性质更加稳定，使用更加安全，方便。三氟硫基吗啉市场上价格比DAST要高。
新合成方法
反应：往50 L干燥四口瓶中一次性加入20Kg二氯甲烷，之后一次性加入2Kg A1， 此时内温为25℃，加入时间10分钟，加料过程中内温不变，之后降温至15‑20℃ ,将反应体系置换成氩气。滴加方式加入2 .2Kg三氟硫基吗啉，加入时间为240分钟，加料过程放热放气但相对比较平缓，保持内温低于30℃，之后于25‑30℃，搅拌10 h ,搅拌过程容易。反应中控，用TLC监测反应(PE: EA= 3:1) ,用茚三酮做显色剂，显示原料反应完全，有新的产品点生成。经GC显示产物4,4-二氟哌啶盐酸盐含量为95%，消除产物含量为2%。
纯化：用冰水浴将反应体系降温至0℃，滴加加入饱和碳酸氢钠水溶液，(碳酸氢钠为 1.2Kg) ，加入时间为240分钟，加料过程升温明显，放气明显，之后分液,有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液5L洗涤一次，分液，有机相旋干，得到粗品2.2 Kg。粗品用7.5 Kg乙酸乙酯溶解后,加入5L水，加入50%H2O2，GC确认消除杂质含量小于1% ，过滤，滤饼用2L乙酸乙酯洗涤后，分液，有机相5L水, 500g硫代硫酸钠固体洗涤后，有机相旋干，得到淡黄色固体4,4-二氟哌啶盐酸盐2.1Kg，GC纯度为98.5%，直接投入下一步，收率为90 %。当然，以上乙酸乙酯溶剂也可以采用石油醚，正己烷，甲苯中的一种[1]。
图二 4,4-二氟哌啶盐酸盐的合成
参考文献
[1]南通华祥医药科技有限公司.一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法:201911364326.1[P].2022-01-28.