简述
1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪又称1-(1-甲基-4-哌啶)哌嗪，英文名称1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine，其分子式为C10H21N3，分子量为183.294。常温下，该物质表现为白色固体。为了更好地储存与运输，目前工业生产的多为其盐酸盐形式1‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪三盐酸盐。
合成方法
采用N‑甲基‑4‑哌啶酮和1‑乙酰哌嗪在醇类溶剂中钯碳存在下催化氢化，然后酸性水解，精制可以得到1‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪三盐酸盐。本发明原料易得，操作简单，反应条件温和，收率大幅提高[1]。此外，以N-甲基哌嗪和N-Boc哌啶-4-酮为原料也可制得到1‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪三盐酸盐（如下图所示）[2]。以得到的盐酸盐物质为原料，通过碱化反应（如在水溶液或有机溶剂中加入碱）中和盐酸，使1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪以游离碱的形式析出或溶解，再进行分离纯化即可得到纯度较高的目标产物。
应用
吉列替尼(Gilteritinib，ASP2215)是一种新型，强效，高选择性，口服FLT3/AXL抑制剂。相较于第一代FLT3抑制剂，具有较少的脱靶效应和较低的患者毒性。其每日1次单药疗法(≥80mg/d)在FLT3mut+复发性/难治性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者中具有良好的抗白血病效应，2018年11月被美国FDA批准用于治疗FLT3基因突变引发的复发性或难治性AML，也是第一个FDA批准的第二代FLT3抑制剂[3-4]。1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪的盐酸盐形态是吉利替尼以及很多在研新药的中间体，发展前景广阔。
有关研究
基于哌嗪的衍生物，包括1-(2-吡啶基)哌嗪（2-PP）、1-(2-嘧啶基)哌嗪（2-PMP）、1-(4-吡啶基)哌嗪（4-PP）和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪（M-PP），在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAt）作为偶联剂，以及三氟乙酸（TFA）作为活化剂的条件下，对肽上的羧基进行衍生化。实验研究了哌嗪衍生物对转铁蛋白和牛血清白蛋白（BSA）胰蛋白酶消化产物信号的影响，发现2-PP和2-PMP衍生化的肽表现出明显提高的电离效率。此外，衍生化前后鉴定肽的比较表明，低分子量（MW）和高等电点（pI）值的肽在衍生化后更易被检测到。此外，在2-PP和2-PMP衍生化后，从通过反相高效液相色谱（HPLC）分离的大鼠脑蛋白的两个组分的胰蛋白酶消化产物中，可鉴定出髓磷脂碱性蛋白S、20kDa蛋白和组蛋白H，表明2-PP和2-PMP在全面蛋白质组分析中具有高灵敏度肽检测的潜在应用[5]。
参考文献
[1]熊传辉,殷海顺,王复平,等.一种1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪三盐酸盐的合成方法:202411570928[P].
[2]何佳,丁尊良,任小东,等.一种1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪盐酸盐的合成方法:CN202210719785.2[P].
[3]盘婉盈,李可昕,黄宇贤.吉列替尼治疗FLT3突变急性髓系白血病研究进展[J].临床血液学杂志, 2020(011):033.
[4]朱文婷,白秋江.FLT3突变型急性髓性白血病的靶向治疗药物吉列替尼[J].中国药业, 2020, 29(3):4.DOI:CNKI:SUN:YYGZ.0.2020-03-022.
[5] Qiao X , Sun L , Chen L ,et al.Piperazines for peptide carboxyl group derivatization: effect of derivatization reagents and properties of peptides on signal enhancement in matrix‐assisted laser desorption/ionization mass spectrometry[J].Rapid Communications in Mass Spectrometry, 2011, 25(5):639-646.DOI:10.1002/rcm.4903.