介绍
二氯-N,N-二异丙基亚磷酰胺作为一种关键的磷酰胺类试剂，在有机合成尤其是核苷类化合物修饰、RNA 合成保护策略等领域发挥着重要作用。其分子结构中含有的两个氯原子与二异丙基氨基团，使其在磷酰化反应、环化反应中的优异选择性与高效性。
图一 二氯-N,N-二异丙基亚磷酰胺
结构特点
二氯-N,N-二异丙基亚磷酰胺的分子中的磷原子处于三价态，具有较强的亲电性，而两个氯原子作为良好的离去基团，易与含羟基、氨基等亲核基团的化合物发生取代反应。同时，二异丙基氨基团的空间位阻效应与电子效应，不仅能调控反应的区域选择性，还能增强中间体的稳定性，减少副反应的发生。这一特性使其适用于对反应条件敏感的核苷、核苷酸等生物分子的合成与改性。
应用
二氯-N,N-二异丙基亚磷酰胺在核苷类抗病毒药物的前药合成中有所应用。在AZT（3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷）与FLT（3'-氟-3'-脱氧胸苷）的双环Saligenyl衍生物合成中，二氯-N,N-二异丙基亚磷酰胺首先与单环双齿骨架2,5-双（羟亚甲基）苯-1,4-二醇反应，在2,6-lutidine作为碱的条件下形成双环Sal氯代亚磷酸酯中间体，随后与AZT或FLT进行共轭反应，经叔丁基过氧化氢（TBHP）氧化后，高效制备出对称型（AZT-AZT、FLT-FLT）与不对称型（AZT-FLT）双环Sal二磷酸三酯产物，总收率达63%-74%。这些衍生物作为前药，可通过细胞内pH驱动的化学水解释放活性单磷酸核苷，有效提升细胞摄取效率，其中不对称衍生物AZT-FLT的抗HIV活性（IC₅₀=2.8μM）显著优于单一核苷衍生物[1]。
二氯-N,N-二异丙基亚磷酰胺与N²-苯甲酰化鸟苷的环化反应。在N,N-二异丙基乙胺存在下，DIPCl与鸟苷快速反应生成三环恶二唑磷啉衍生物，该衍生物能同时保护鸟嘌呤的O⁶、N¹和N²官能团，且在RNA合成的常规条件（如三氯乙酸脱保护、碘氧化等）下保持稳定。该保护基可在室温下用乙二胺/乙醇（1:4,v/v）处理1秒内定量脱除，快速恢复天然鸟嘌呤结构，避免了传统保护基脱除所需的苛刻条件对RNA骨架的破坏。该方法可用于富含鸟嘌呤的十三聚体RNA的固相合成，且有效减少了碱基副反应与链断裂现象[2]。
图二 N²-苯甲酰化鸟苷的环化反
参考文献
[1]Yousef A ,Rakesh T ,Chelsie S , et al.Synthesis and anti-HIV activities of bis-( cyclo Saligenyl) pronucleotides derivatives of 3'-fluoro-3'-deoxythymidine and 3'-azido-3'-deoxythymidine.[J].Tetrahedron letters,2011,52(7):802-805.
[2]Damha M J, Guo Y, Zabarylo S V, et al. Tricyclic "oxadiazaphosphorine oxide" guanosines: a new strategy to the protection of guanine bases during RNA synthesis[J]. Tetrahedron Letters, 1992, 33(45): 6739-6742.