简述
曲非奈肽(Trofinetide)化学名称为甘氨酰基‑L‑2‑甲基脯氨酰基‑L‑谷氨酸，是甘氨酸‑脯氨酸‑谷氨酸盐(也称为glypromate或GPE)的合成类似物[1]。该物质是由Acadia Pharmaceuticals Incorporated Inc.研发的一种新的类胰岛素生长因子1(IGF-1)氨基末端三肽的合成类似物，可以减少减轻神经炎症并改善突触功能，从而达到治疗瑞特综合征(Rett)核心症状的目的。曲非奈肽于2023年3月10日被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Daybue，用于治疗两岁及以上成人和儿童患者的Rett综合征[1]。
合成工艺
诺仁制药有限公司报道了一种曲非奈肽的合成工艺（如下图所示）：以N-苄氧羰基-甘氨酸(41)为起始原料，与N-羟基琥珀酰亚胺（SucOH）偶联，得到苄氧羰基-甘氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(42)，随后与(S)-2-甲基脯氨酸发生缩合反应，得到N-苄氧羰基-甘氨酰-L-2-甲基脯氨酸(44)，进一步与L-谷氨酸偶联得到N-苄氧羰基-甘氨酰-L-2-甲基脯氨酰-L-谷氨酸(45)，最后经酰胺还原反应得到目标产物曲非奈肽[3]。
应用
曲非奈肽是一种神经保护类药物，主要用于改善脑卒中后遗症患者的神经功能损伤。其作用机制是通过抑制兴奋性氨基酸释放、调节钙离子通道等途径，减轻脑缺血导致的神经细胞损伤，促进功能恢复。关于曲非奈肽的具体应用，其可用于治疗神经变性和慢性神经变性病症，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、由I型或II型糖尿病引起的糖尿病性神经病变、脑自身免疫性病症或多发性硬化症；还可用于治疗由创伤性脑损伤、中风、缺氧/缺血和中毒损伤引起的脑损伤，认知障碍或记忆障碍等。此外，还有研究表明曲非奈肽可用于治疗孤独症谱系障碍，例如孤独症、孤独症障碍阿斯伯格综合征、儿童崩解症、广泛性发展障碍(PDD‑NOS)、脆性X综合征或雷特综合征等[1]。
参考文献
[1]马修·彼得森,马龙·卡洛斯,马丁·伯纳德·凯瑟琳·布斯曼,等.曲非奈肽的结晶形式:202280041351[P].
[2]葛元丽,丁伯祥,郭彦飞,等.曲非奈肽(Trofinetide)合成路线图解[J].中国药物化学杂志, 2023, 33(11):876-879.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.11.010.
[3]Patent WO2021026066 A1, 2021.