5-甲基异恶唑-3-甲酸英文名：5-Methylisoxazole-3-carboxylic acid，CAS号：35122-86-8，白色至类白色结晶粉末，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMF，常温稳定，避光、干燥保存。5-甲基异恶唑-3-甲酸主要用于合成激酶抑制剂、GPCR配体、抗菌或抗炎类药物，还用于制备除草剂、杀菌剂等农用化学品。
反应信息
1、5‑甲基‑1 ,2‑噁唑‑3‑甲酸甲酯的合成：在室温下，将5-甲基异恶唑-3-甲酸(5.00g,39.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，再滴加浓硫酸(386mg,3.93mmol)到反应液中，将反应体系在70℃下搅拌2小时。反应结束后，将甲醇浓缩除去，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到5‑甲基‑1,2‑噁唑‑3‑甲酸甲酯(5.20g ,93.7％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ6.41(s,1H),3.95(s,3H),2.49(s,3H)[1]。
2、将470mg化合物7溶于2ml二氯甲烷中，加入0.7mL TFA,室温搅拌2~4小时,反应完全之后,将溶剂减压蒸去,油泵抽干,将得到的油状物溶于2mL二氯甲烷中,之后依次加入0.8mL三乙胺、0.11g 5-甲基异恶唑-3-甲酸、4g HOBT以及0.2gEDCI,体系于室温下搅拌反应8~12小时,反应完全之后,依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,收集有机相,加入无水硫酸钠干燥,之后将硫酸钠过滤除去,收集有机相减压蒸去溶剂,快速硅胶柱层析得到0.41g化合物9,产率85%[2]。
3、将化合物20-12(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃,然后加入浓度为40%的氯化氢的异丙醇溶液5毫升,直至没有气体放出时反应结束。过滤,所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物5-甲基异恶唑-3-甲酸(28-1,0.1g,0.7mmo1)、EDCI(0.2g，1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中,氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃,加入DIPEA(0.5mL,3mmol),反应混合物升温至30℃,并搅拌6小时。反应完后,用10毫升水淬灭反应,再用10毫升二氯甲烷萃取两次,合并有机相,有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，减压下除去有机溶剂,所得残留物用硅胶柱层析纯化,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)=2:1,得到白色固体化合物28-2(0.165g,产率80%)[3]。
参考文献
[1] 武汉人福创新药物研发中心有限公司,人福医药集团股份公司. 一种α5-GABAA受体调节剂及其用途:CN202410177528.X[P]. 2024-08-20.
[2] 天津国际生物医药联合研究院. MERS-CoV主蛋白酶小分子抑制剂及其制备方法和用途:CN201610153875.4[P]. 2016-08-10.
[3] 广东东阳光药业有限公司. 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用:CN201610072777.8[P]. 2016-08-24.