介绍
环戊烷-1,3-二甲酸甲酯又称1,3-环戊烷二甲酸二甲酯，有顺反两种异构体，顺式异构体广泛用于GLP-1受体激动剂、抗病毒、抗肿瘤等药物的合成，同时可经还原制备1,3-环戊烷二甲醇，用于聚酯、聚氨酯、聚酰胺等功能性高分子的合成，也可作为树脂改性剂、增塑剂及液晶材料中间体。
图一 环戊烷-1,3-二甲酸甲酯
合成
在一个配备有机械搅拌器、J-KEM温度控制器和回流冷凝管的5L三颈圆底烧瓶中，加入环戊烷-1,3-二甲酸（357g，2.262mol）和甲醇（1.75L）。使用冰水浴将溶液冷却至7°C。在30分钟内滴加浓硫酸（70mL），期间发生放热反应，温度升至12°C。将反应混合物加热至回流并搅拌16小时，此时TLC分析（10%甲醇/乙酸乙酯展开剂）显示反应已完成。将反应混合物浓缩，重新溶于甲基叔丁基醚中，并用饱和碳酸氢钠水溶液（2×150mL）和盐水（2×150mL）洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将所得澄清油状物溶于己烷（2L）中，并用2N氢氧化钠水溶液（950mL）处理直至pH值约为10。分层后，用己烷萃取水层（4×1L）。合并所有有机层，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到360g（收率100%）的环戊烷-1,3-二甲酸甲酯，为澄清油状物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.67(s,6H),2.75-2.83(m,2H),2.20-2.26(m,1H),2.05-2.12(m,1H),1.90-2.00(m,4H)[1]。
图二 环戊烷-1,3-二甲酸甲酯的合成
将3-(甲氧羰基)环戊烷甲酸（18g，104.6mmol）溶于甲醇（200mL）中，加入硫酸（30.8g，313.9mmol）。将混合物在70°C下搅拌2小时。TLC检测显示反应已完成。浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=4/1），得到环戊烷-1,3-二甲酸甲酯。核磁共振氢谱数据(CDCl₃,400MHz)δppm：1.85-2.01(m,4H),2.04-2.12(m,1H),2.18-2.26(m,1H),2.69-2.87(m,2H),3.66(s,6H)[2]。
图三 环戊烷-1,3-二甲酸甲酯的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: SIGNAL PHARMACEUTICALS - WO2012/145569, 2012, A1