简述
螺环-4-氢吡唑类化合物是重要的化工和医药中间体，某些特定结构的化合物，还具有很好的生物活性，例如伊布莫仑(MK0677)，作为癌症抑制剂在医药领域具有广泛的应用[1]。作为一种非肽类生长激素促分泌素受体激动剂，伊布莫仑通过模拟饥饿素的功能，激活大脑中的特定受体，从而促使脑垂体更多地脉冲式释放生长激素，最终实现体内IGF-1（类胰岛素生长因子-1）水平的提升。
合成方法
伊布莫仑是适用于下丘脑‑垂体激素(HP‑GH)轴功能正常患者，通过激动患者GHSR刺激分泌内源性生长激素的药物。其可采用Fischer吲哚/还原策略制备，关键中间体为N-保护哌啶醛和N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸等[2]。但是，该工艺的中间体存在析料速度慢，收率不稳定等缺点，进而影响目标药物的制备。考虑到该药物的应用价值，有必要克服现有技术中存在的中间体难制备难处理的技术障碍，开发收率高、纯度高的制备方法。
通过大量实验探究，文献报道了一种伊布莫仑关键中间体合成方法包括如下步骤：N-Pg-4-哌啶甲醛和苯肼发生Fishcher反应，得到化合物2；再经还原得到化合物3；化合物3与甲磺酰氯反应得到化合物4；化合物4与三氟乙酸成盐，精制得到伊布莫仑三氟乙酸盐中间体化合物1。该方法原料廉价易得，合成操作简单易行，合成工艺稳定高效，适合工业化生产，为伊布莫仑的后续合成提供了大大的便利[3]。
有关研究
为了观察生长激素(GH)促分泌刺激物伊布莫仑治疗对肥胖患者血清消脂素(leptin)，甲状腺激素及睾酮的影响。研究人员以24名男性单纯性肥胖志愿者为研究对象（年龄19～49岁，平均年龄(37.8±1.8)岁，体重指数(BMI)>30 kg/m2，平均(32.2±0.3) kg/m2，腰臀比>0.95，平均1.02±0.01）。将其随机分为伊布莫仑治疗组(伊布莫仑 25 mg，口服，每日1次)12人和对照组(给予安慰剂)12人，治疗8周，治疗期间受试者每日热量摄入及体力活动保持恒定。
结果发现，伊布莫仑治疗后第2周消脂素水平和消脂素/体脂含量比值均升高(P均<0.05 vs对照组)，而第8周时两组间无显著性差异。伊布莫仑治疗组在治疗开始及第2周时TSH峰值及TSH-AUC与对照组无显著性差异，而治疗8周后其TSH峰值及TSH-AUC显著高于对照组(P均<0.05)，但仍在正常范围内。治疗组血清游离T3(FT3)在治疗第8周时较对照组有显著性增高(P<0.05)，FT4在第2周时一过性下降，而第8周时两组间无显著性差异，且治疗组FT3/FT4比值于第2周时高于对照组(P<0.05)，但于第8周时无显著性差异。血清LH，FSH峰值及AUC在两组间均无显著性差异，伊布莫仑治疗降低了血清TT水平，而TT/SHBG比值无显著性变化。也就是说，口服伊布莫仑后，血清消脂素水平及消脂素/体脂含量比值在第2周时一过性升高，而血清FT3于治疗8周后开始升高，提示伊布莫仑治疗能影响对脂肪体积和能量代谢起重要作用的循环因子，且其长期治疗与短期治疗对体成分及体脂的影响不同[4]。
参考文献
[1]徐新芳,洪科苗,郑洋,等.螺环4氢吡唑类化合物的合成方法:CN201711208169.6[P].
[2]Xian,Liang,Qi,et al.A facile synthesis of the spiroindoline-based growth hormone secretagogue, MK-677[J].Chinese Chemical Letters, 2012.DOI:10.1016/j.cclet.2012.03.032.
[3]吴昊,应远国,徐建康,等.螺环吲哚啉哌啶盐化合物的合成方法:CN202311685091.2[P].
[4]马德东,吴守彩.血清消脂素和体脂含量对口服生长激素促分泌的MK-677反应不同[J].国外医学(内分泌学分册) 2000年20卷3期, 166页, ISTIC, 2004.DOI:CNKI:SUN:GNFM.0.2000-03-032.