介绍
5-乙酰基噻吩-2-羧酸是一种含噻吩杂环的双官能团芳香羧酸，易溶于甲醇、乙醇、DMF、四氢呋喃等极性有机溶剂，微溶于冷水，可溶于热水与碱性水溶液；分子中含有高反应活性的羧基与乙酰基，可发生酯化、酰胺化、缩合、加成等多种反应，噻吩环也可进行亲电取代修饰。它广泛用于JAK激酶抑制剂、抗菌抗真菌药物、非甾体抗炎药等医药分子的合成。
图一 5-乙酰基噻吩-2-羧酸
合成
向配有搅拌子的 5 mL 干燥平底压盖瓶中，加入2-乙酰噻吩（固体投料，0.1 mmol）与 2,3,6,7 - 四甲氧基蒽 - 9 (10H)- 酮（6.3 mg，0.02 mmol，20 mol%），迅速加入碳酸铯（Cs₂CO₃，98 mg，3 当量），随后用带聚四氟乙烯/丁基橡胶隔垫的 Supelco 铝制压盖密封瓶口。通过注射器针头对瓶内抽真空后充入二氧化碳，循环操作 5 次。向反应体系中加入经氮气鼓泡除氧的干燥二甲基亚砜（DMSO，1 mL）溶解；若芳烃为液态，则此时通过注射器补加（0.1 mmol）。瓶口用两层封口膜（Parafilm）缠绕密封，再通过 20 mL 鲁尔锁一次性注射器向瓶内顶空充入二氧化碳气体。随后从瓶底用蓝光 LED 灯照射反应体系，同时通过连接恒温槽的水循环冷却系统，将反应温度恒定控制在 25℃。反应 18 小时后，释放瓶内压力。产物5-乙酰基噻吩-2-羧酸分离操作如下：将 4 组平行反应的反应液合并，加水与乙醚转移至分液漏斗中；乙醚相用水萃取 3 次，合并水相，用 2 mol/L 盐酸水溶液酸化至酸性；水相用乙酸乙酯萃取 3 次，合并乙酸乙酯相，经无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩。粗产物经快速硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为含 0.5%（体积分数）乙酸的正己烷 - 乙酸乙酯混合液[1]。
图二 5-乙酰基噻吩-2-羧酸的合成
参考文献
[1] SCHMALZBAUER M, SVEJSTRUP T D, FRICKE F, et al. Redox-Neutral Photocatalytic C-H Carboxylation of Arenes and Styrenes with CO?[J]. Chem, 2020, 6(10):2658-2672.