4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑的合成与应用实例

背景技术

盐酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride),是一种咪唑衍生物,中文化学名为5-氯-N- (4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐,是瑞士诺华公司开发的具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药,用于降低因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病,是临床评价较好的中枢性肌肉松弛药。4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑是其关键中间体，它还可构建含2,1,3-苯并噻二唑杂环的衍生物。

合成方法^[1]

一、化合物2(4-硝基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑)的合成

向500ml三口瓶中加入4-氯-3-硝基苯-1,2-二胺(化合物1)15.50g(82.0mmol)、二氯甲烷250mL,在冰水浴下搅拌30min,缓慢加入三乙胺33.12g(327.9mmol),再在0°C下缓慢滴加氯化亚砜19.50g(163.9mmol)的二氯甲烷溶液50mL,在40°C回流温度下反应5h,待反应液冷却后,加入水(3X200mL)分液3次,取有机层,用无水Na2SO4固体干燥,减压浓缩,硅胶柱层析纯化,洗脱液为乙酸乙酯:正已烷=1:10,浓缩洗脱液得到白色结晶粉末状4-硝基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑15.02g,收率84.9%。

二、化合物3(4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑)的合成

向250ml三口瓶中加入4-硝基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑(化合物2)30.00g(0.14mol),铁粉23.31g(0.42mol),37%浓盐酸41.13g,甲苯120ml,升温至60°C搅拌反应2h,TLC原料反应完全。降温至室温,抽滤,滤饼用水100ml洗涤,静置分液,水相用碳酸氢钠溶液调节pH值至7-8,抽滤,滤饼用水100ml洗涤,70°C干燥得到23.95g化合物3为4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑,收率92.7%。

应用

化合物4(4-叠氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑)的制备：向250ml三口瓶中加入18.5g(0.10mol)化合物3、甲苯100ml,SO₄^2-/SiO₂/TiO₂超强固体酸催化剂12g,在室温下滴加由6.9g亚硝酸钠(0.1mol)、10ml水配成的溶液,滴加完成后搅拌反应2小时,然后滴加由叠氮化钠6.5g(0.1mol)、15ml水配成的溶液,加完后在室温下搅拌反应2h,过滤除去催化剂,静置分出水层,用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层,无水硫酸钠干燥后,直接进入下一步反应[1]。

参考文献

[1] 湖南方盛制药股份有限公司. 一种替扎尼定中间体杂质、制备方法及中间体检测方法:CN202411294776.9[P]. 2025-01-07.