背景技术
含卤素的嘧啶类化合物是一种重要的医药中间体和精细化工原料，被广泛地应用于医药、生物、农药等各个方面，具有广泛的应用范围和广阔是市场前景。2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶作为其中的一个重要的化合物，也有广泛的应用。
关于2‑甲硫基‑4‑氯‑5‑溴嘧啶的合成工艺，尤其是工业生产的工艺，在国内外研究的并不多，主要有以下几个工艺路线：
（1）以2‑硫脲嘧啶为主原料，氢氧化钠为碱、经碘甲烷上甲基、三氯氧磷上氯，溴素上溴，得到目标产品2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶；此工艺第一步杂质较多，收率低，第三步溴素为易制毒原料，购买困难，仅适用实验室小量合成，无法实现工业化生产。
（2）以2‑硫脲嘧啶为主原料，氢氧化钠为碱、经硫酸二甲酯上甲基、溴素上溴、三氯氧磷上氯，得到目标产品2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶。此工艺杂质较多，纯化困难，收率较低，不适合工业生产。
综上所述，开发一条简便的、适合工业化的2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶生产工艺，具有重要的意义。
制备方法
S1：取128g 2‑硫脲嘧啶、1kg水加入2L反应瓶中，开启搅拌。冰水浴降温至20℃。取80g氢氧化钠，分批加入反应瓶中，维持内温40℃以下。加毕，保温20‑25℃搅拌30min，至完全溶清。取151g硫酸二甲酯缓慢滴加至反应液中，维持内温25℃以下。滴毕，保温搅拌5h，至原料反应完全。反应液降温至10℃以下，用6M盐酸调节pH至1‑2，搅拌1h。过滤，滤饼水洗至中性，90‑100℃鼓风烘箱干燥，得白色固体2‑甲硫基嘧啶‑4‑酮128g，收率90%，纯度98%以上。
S2：取142g 2‑甲硫基嘧啶‑4‑酮、1kg三氯氧磷、14.2g DMF，加入2L反应瓶中，开启搅拌。开启加热，至反应液回流，保温反应1h，至原料反应完全。反应液降温至80℃，减压浓缩至小体积。降温至30‑40℃，将浓缩液缓慢加入2kg水中，搅拌1h。饱和碳酸钠溶液调节体系pH至8‑9，二氯甲烷萃取两次，每次1L。合并有机相，2L盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。40‑50℃减压浓缩至小体积，油泵精馏，得淡黄色液体2‑甲硫基‑4‑氯嘧啶138g，收率86%，纯度98%以上。
S3：取160g 2‑甲硫基‑4‑氯嘧啶、1kg二氯甲烷，加入2L反应瓶中，开启搅拌。开启降温至10℃。取231g NBS分批缓慢加入反应液中，维持内温20℃以下。加毕，保温反应8h。反应液加入1kg水中，淬灭，分出有机相。有机相无水硫酸钠干燥，40‑50℃减压浓缩至无液体滴下。加入石油醚200g，降温至0‑10℃，搅拌30min。过滤，滤饼30‑40℃真空干燥，得白色固体2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶195g，收率81%，纯度99%以上[1]。
参考文献
[1] 南京哈柏医药科技有限公司. 一种2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶的合成工艺:CN202310112176.5[P]. 2023-06-23.