5-溴噻吩-2-磺酰氯英文名：5-Bromothiophene-2-sulfonyl chloride，CAS号：55854-46-1，为灰白色至淡黄色结晶粉末，低熔点固体。5-溴噻吩-2-磺酰氯可作为高活性磺酰化试剂，用于构建磺酰胺、磺酸酯等，广泛用于药物、农药、有机合成中间体。
制备方法
在-78℃下,向2-溴噻吩(5.0g,30.566mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加氯硫酸(17.86g,153.34mmol)并在室温下搅拌1小时。在TLC指示反应完成后,将反应混合物倒入水(200mL)中并用DCM(2X200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发,得到5-溴噻吩-2-磺酰氯(6.2g,77.30%)[1]。
反应信息
将3-氯-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)苯胺（400mg，1.68mmol，1当量）与5-溴噻吩-2-磺酰氯（876mg，3.35mmol，2当量）溶于二氯甲烷（4mL），向该溶液中加入三乙胺（339mg，3.35mmol，466μL，2当量）。反应体系于20℃下搅拌12小时。液相色谱-质谱联用检测显示，原料3-氯-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)苯胺已完全消耗，且检测到目标分子量的单一主峰。随后向反应液中加入水（2mL）与乙酸乙酯（4mL）进行分液处理；分离有机相，经饱和食盐水（3mL）洗涤、硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩得到粗产物。粗品经快速硅胶柱色谱纯化（ISCO 系统；12g SepaFlash硅胶色谱柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚体系，梯度 0~6%，流速50mL/min），制得目标产物5-溴-N-[3-氯-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)苯基]噻吩-2-磺酰胺，为黄色固体，质量680mg，物质的量1.47mmol，收率87.5%[2]。
氮气保护、冰水浴条件下，向氢化钠混悬液（124.24mg，3.11mmol，1.30当量，溶于四氢呋喃15mL）中，5分钟内缓慢滴加2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁酯的四氢呋喃溶液（500.00mg，2.39mmol，1.00当量，溶于3mL THF）。冰水浴中搅拌30min后，缓慢加入5-溴噻吩-2-磺酰氯的四氢呋喃溶液（624.97mg，2.39mmol，1.00当量，溶于2mL THF），随后反应体系自然升至室温搅拌反应。反应90min后，加入氯化铵溶液淬灭反应（同时加入0.5mL乙酸），经异丙醇/三氯甲烷混合液（体积比1:3）萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到棕褐色固体。直接取样850mg留存；剩余粗产物经硅胶拌样，硅胶柱色谱分离纯化，以乙酸乙酯/庚烷体系（体积分数0%~40%）梯度洗脱，得到类白色目标固体产物（135mg，纯度94%）[3]。
参考文献
[1] 牛津药物设计有限公司. 2-氨基-N-(氨基-氧代-芳基-λ6-亚硫烷基)乙酰胺化合物及其治疗用途:CN202080088355.4[P]. 2022-08-02.
[2] LYSOWAY THERAPEUTICS, INC.. SULFONANILIDE AND BENZYLSULFONYL DERIVATIVES, AND COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF:US2021053533W[P]. 2022-04-14.
[3] GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, INC.. 1-(2-SULFONYL-2,6-DIHYDROPYRROLO[3,4-C]PYRAZOL-5(4H)-YL]-ETHANONE DERIVATIVES AS PYRUVATE KINASE (PKR) AND PKM2 ACTIVATORS FOR THE TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE:US2022015505W[P]. 2022-08-11.