介绍
LGD4033（商品名Ligandrol）于2007年由美国LigandPharmaceuticals公司合成，尽管目前仍处于研究阶段、未获得美国FDA批准用于任何临床适应症，但因其显著的增肌和提升力量效果，已成为健身和竞技体育领域滥用最广泛的SARM之一，世界反兴奋剂机构（WADA）早已将其列入S1类合成代谢剂禁药清单。
图一 LGD4033
作用机制
LGD4033通过高亲和力结合雄激素受体（AR）发挥作用，其结合强度与传统类固醇相当，但具有独特的组织选择性——在肌肉和骨骼组织中表现为强激动剂活性，能强效促进蛋白质合成和骨密度增加；而在前列腺等雄激素敏感组织中仅为弱激动剂，理论上不会引发传统类固醇常见的前列腺增生等严重雄激素副作用。
效果
在已完成的I期临床试验中，LGD4033的合成代谢效果得到了明确验证。受试者每日口服1mg，连续3周后，瘦肌肉质量平均增加1.21公斤。这一结果尤为显著，因为试验周期短、剂量低，且受试者未进行任何额外的力量训练以最大化肌肉增长。除了肌肉量的增加，LGD4033对肌肉力量的提升效果更为突出。受试者的腿部推举力量和爬楼梯功率均有明显提高，即便在试验期间未针对性训练相关动作。临床观察和用户反馈也证实，即使在热量摄入不足的减脂期，LGD4033仍能显著提升绝对力量，使用者在深蹲、卧推等复合动作的1RM重量增加30磅以上十分常见，其对力量的增益效果甚至优于对瘦肌肉质量的提升。与MK-2866（Ostarine）、GW501516等其他常见SARM不同，LGD4033几乎没有明显的减脂作用，因此更适合纯增肌周期使用，而非减脂或重组周期。
副作用
尽管LGD4033在设计上旨在降低传统类固醇的副作用，它仍会引发一系列与类固醇类似的不良反应，且部分风险在高剂量滥用时会显著加剧。对血脂代谢的严重影响是其最明确的心血管风险，上述I期试验显示，每日1mg的剂量仅3周，就会导致高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降近40%。这种血脂异常的机制被认为与口服给药途径有关，LGD4033经肝脏代谢时会刺激肝脂肪酶活性，进而加速HDL-C的分解代谢。值得注意的是，试验中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平保持稳定，血清甘油三酯甚至下降了约15%，这在一定程度上可能减轻了部分心血管压力，但无法抵消HDL-C大幅下降带来的风险。
图二 LGD4033及其代谢物的结构
强烈的下丘脑-垂体-睾丸轴（HPTA）抑制作用是LGD4033另一项不容忽视的副作用，它也是目前已知抑制性最强的SARM之一。尽管它是非甾体类化合物，但通过与雄激素受体的强效结合，会负反馈抑制垂体分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），进而显著降低内源性睾酮水平。在1mg/天的临床试验剂量下，受试者的总睾酮水平下降了50%，游离睾酮也下降了约40%。不过这种抑制是可逆的，停药56天后，所有受试者的睾酮水平均恢复至正常范围。但需要警惕的是，健身人群实际滥用的剂量通常达到5-10mg/天，是临床试验剂量的5-10倍，此时HPTA的抑制程度会更为严重，可能需要更长时间的恢复，甚至需要药物辅助的促睾酮治疗（PCT）。根据其24-36小时的半衰期，通常建议在最后一次使用后约8天开始PCT，以帮助内源性睾酮水平尽快恢复。
潜在的肝毒性也是需要关注的问题。0.1mg、0.3mg和1mg/天的剂量连续使用21天，均未观察到血清转氨酶等肝功能指标的显著升高，提示低剂量短期使用的肝脏安全性较好。但高剂量滥用会导致严重的肝损伤，LGD4033的肝毒性具有明显的剂量依赖性，高剂量长期使用会显著增加肝脏损伤风险。
此外，LGD4033还可能引发一些理论上不应出现的雌激素相关副作用。由于它与雄激素受体的亲和力远高于人体天然睾酮，会竞争性占据雄激素受体，导致体内游离的睾酮无法发挥雄激素作用，转而与雌激素受体结合，间接引起雌激素水平升高。这种机制可能导致水潴留、腹胀，甚至增加男性乳房发育的风险。脱发也是使用者报告较多的副作用之一，其原因可能包括两方面：一是间接升高的5-α还原酶水平会将更多睾酮转化为二氢睾酮（DHT），而DHT是导致雄激素性脱发的关键激素；二是SARM的引入可能引发休止期脱发，使约30%的毛囊提前进入休止期，导致每日脱发量增加至300根左右。不过这种休止期脱发通常是可逆的，停药1-2周后，随着激素水平恢复正常，毛囊会重新进入生长期，头发会逐渐恢复浓密[1]。
参考文献
[1]FRAGKAKI A G, SAKELLARIOU P, KIOUSI P, et al. Human in vivo metabolism study of LGD-4033[J]. Drug Testing and Analysis, 2019, 11(2): 287-296. DOI: 10.1002/dta.2512.