概述
ARV-471（通用名：Vepdegestrant）是一种新型雌激素受体（ER）降解剂类抗乳腺癌药物，由美国ARVN制药公司开发。其通过结合靶蛋白(雄激素受体和雌激素受体)同时结合泛素E3连接酶，诱导靶蛋白的泛素化降解，最终实现对转移性去势抵抗性前列腺癌和乳腺癌的治疗。在临床研究中发现，ARV-471表现出令人鼓舞的临床疗效和耐受性特征，未观察到2级以上不良反应[1-2]。
制备方法
文献报道了一种ARV471的制备方法：将顺式化合物6（结构示意图如下）与手性酸制备成手性酸盐后通过简单的结晶手段提纯即可得到单一构型的ARV-471产物。该方法环境友好，操作简便，高效，反应条件温和，操作容易控制，安全可靠，成本低，经济效益好。同时，该制备方法反应收率高，所获得的产物纯度高，适宜工业化生产[3]。
药动力学研究[4]
以ARV-471作为蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)代表药物，建立高效液相色谱-三重四极杆质谱联用(HPLC-MS/MS)方法测定ARV-471在小鼠血浆中的浓度，用于研究小鼠体内的药动学特征。具体地，以维拉帕米为内标，小鼠血浆样品经甲醇沉淀蛋白后，离心取上清液进行LC-MS/MS分析。采用ACQUITY UPLC HSS T3(1.8μm，2.1 mm×50 mm)色谱柱；以乙腈(含0.1%甲酸)和2 mmol/L甲酸铵水溶液(含0.1%甲酸)为流动相进行梯度洗脱；流速为0.6 m L/min；进样体积为2μL；采用电喷雾离子源(ESI)，正离子扫描，多反应检测(MRM)模式。考察该方法的专属性，标准曲线和定量限，精密度与准确度，回收率与基质效应，稳定性和稀释可靠性，并对小鼠静脉注射5 mg/kg和口服灌胃给药30 mg/kg的ARV-471后的血药浓度和药动学参数进行测定和计算。
结果，ARV-471在2.0~2 000.0 ng/mL浓度范围内线性关系良好，批内和批间准确度在85.0%~115.0%之间，批内和批间精密度RSD小于15%，专属性，基质效应，稳定性等均符合指导原则要求。药动学参数显示：雄性和雌性小鼠灌胃给药30 mg/kg的ARV-471后，Cmax分别为(2 947.19±454.77)和(2 682.02±342.23)ng/mL，AUC0-t分别为(23 357.37±3 488.00)和(20 161.23±1 871.32)ng·h·m L-1，T1/2分别为(3.11±0.18)和(2.93±0.62)h，Tmax分别为(1.83±0.41)和(2.00±0.00)h；雄性和雌性小鼠静脉注射5 mg/kg的ARV-471后，AUC0-t分别为(18 219.07±2 059.41)和(17 238.01±2 380.55)ng·h·mL-1，T1/2分别为(2.76±0.23)和(2.73±0.20)h；雄雌小鼠的绝对生物利用度分别为(19.49±1.81)%和(21.37±3.19)%。也就是说，通过上述研究，建立了一种快速，灵敏的方法用于ARV-471的药动学研究，为PROTAC类药物的药动学研究奠定了基础。
参考文献
[1]梅德盛,凌欣,吴雄,等.一种ARV-471中间体的制备方法:202111396008[P].
[2]王欢,谢菲.基于蛋白降解靶向嵌合体技术的抗癌新药—ARV-110和ARV-471[J].临床药物治疗杂志, 2020, 18(1):4.DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2020.01.009.
[3]梅德盛,吴雄,吕仕铭,等.一种ARV-471的制备方法:202210067440[P].
[4]吴浩,蒋品,郑威,等.LC-MS/MS法测定蛋白降解靶向嵌合体药物ARV-471在小鼠体内的浓度及其药动学[J].中国临床药理学与治疗学, 2025, 30(6):774-780.