ARV-471的药理作用与临床前研究

ARV-471均为美国Holding Company Arvinas（ARVN）制药公司开发的小分子PROTAC药物。ARV-471靶向雌激素受体（estrogen receptor，ER）， 适应证为局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌。

药理作用

ARV-471降解的靶蛋白为ER,约80%的新诊断乳腺癌病例为ER阳性(ER+)。ER属于核受体家族中的甾体激素受体,其利用肝素结合性表皮生长因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor,HB-EGF),表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor, EGFR),人表皮生长因子受体2(human epi-dermal growth factor receptor 2, HER2)和胰岛素生长因子1受体(insulin-like growth factor I receptor,IGF-IR)等快速激活雌激素信号通路，诱导原癌基因和细胞周期蛋白转录,刺激乳腺癌细胞增殖。虽然已批准的疗法在患者群体中取得了一些成功,但许多ER+乳腺癌患者对治疔疗很快产生了耐药性。AR-471利用PROTAC技术降解ER蛋白,达到治疗ER阳性乳腺癌的目的[1]。

临床前研究

ARV-471对ER阳性乳腺癌细胞株ER具有明显的降解作用,其DC₅₀为1nmol/L。ARV-471介导雌激素受体降解,降低雌激素调控靶基因的表达,抑制雌激素依赖细胞系(MCF7,T47D)的细胞增殖。此外,ARV-471降解临床相关的ESR1突变体(Y537S和D538G),并抑制表达这些突变体的细胞系生长。

在未成熟的大鼠子宫肌萎缩模型中,ARV-471降解大鼠子宫内膜且没有显示出直接激动活性。每日口服单药ARV-471(3、10和30 mg/kg)可在雌激素依赖的MCF7异种肿瘤模型中表现显著的抗肿瘤活性，且在实验结束时发现ER蛋白降低>90%。此外,在MCF7模型中,当CDK4/6抑制剂与ARV-471结合时，可观察到更明显的肿瘤生长抑制作用(131%TGI),同时ER蛋白水平显著降低。在ESR1-Y537S,激素非依赖性患者来源的异种移植模型中，ARV-471在10mg/kg时完全抑制生长,并且显著降低突变ER蛋白水平。以上临床前数据支持ARV-471作为一种可口服ER-PROTAC进行后续临床研究[1]。

参考文献

[1]王欢,谢菲. 基于蛋白降解靶向嵌合体技术的抗癌新药—ARV-110和ARV-471[J]. 临床药物治疗杂志,2020,18(1):36-39. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2020.01.009.