简介
新利司他是一种人体脂肪酶抑制剂，最初由英国Alizyme公司开发，用于治疗肥胖以及由肥胖引起的糖尿病，2003年Alizyme公司将新利司他授权给日本的武田制药公司，并于2013年9月在日本国内上市。新利司他作用机理和奥利司他相似，为奥利司他的升级产品，是一种特异性的脂肪酶抑制剂，对于胃脂肪酶和胰脂肪酶均具有强大的抑制活性。口服进入人体后，与人体内的脂肪酶形成配位键，使脂肪酶丧失活性，从而导致食物中的脂肪不能被分解，最终发挥减肥作用[1]。
新利司他的性状
合成
方法一：在氮气下将1-十六烷醇（5.01 g，20.6 mmol，1 eq.）溶解在THF（10 ml）中，并加入到20%的光气甲苯溶液（29 ml，62.5 mmol，3 eq.）中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用氮气吹扫装置（出口用5M氢氧化钠洗涤）以去除过量光气。步骤2将2-氨基-5-甲基苯甲酸（2.71 g，17.9 mmol，0.87 eq.）溶解在吡啶（24 ml）中，并加入到上述制备的氯甲酸盐溶液中。将混合物在室温下搅拌1.75小时。缓慢加入氯甲酸甲酯（13.6 ml，176 mmol，8.5 eq），然后将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯（20ml）稀释，用水（15ml）和10%柠檬酸水溶液（20mL）洗涤。合并的水相用乙酸乙酯（20ml）萃取。合并有机萃取物，用水（20ml）和盐水（20mL）洗涤，然后浓缩得到固体。将其在戊烷（5ml）中浆化，过滤，然后在乙腈（5ml）中浆化，通过硅胶快速色谱法（1.5%二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液）过滤和纯化，得到白色固体新利司他（2.51g，31%）2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮，31%收率[2]。
方法二：将217.5克（478.5毫摩尔）十六烷基（2-溴-4-甲基苯基）氨基甲酸酯、0.5克（0.7毫摩尔）二氯化双（三苯基膦）钯和2.5克（9.3毫摩尔）三苯基膦引入高压釜中。关闭高压釜，用氮气冲洗，加入78.1g（565.3mmol）碳酸钾在400ml水中的无氧溶液。将高压釜抽真空，然后注入2巴一氧化碳，在115°C下加热。随后将压力调节至8巴。CO吸收停止后，将混合物冷却至室温，加入200ml甲苯。用2M HCl水溶液将pH调节至2，分离出有机相。首先用100ml甲苯提取水相，分离出有机组分，合并两次甲苯提取物。在真空中除去溶剂后。得到154.9克（369.2毫摩尔，77%）白色固体形式的新利司他[3]。、
药理活性
新利司他不仅可以用于减少皮下脂肪，对于内脏脂肪也具有明显作用。人体内内脏脂肪过多，容易引发各种疾病，比如脂肪肝、高血脂、心脏肥大、结肠癌等，新利司他可以通过减少人体内脏脂肪，有效改善疾病相关参数[1]。
参考文献
[1] 冉惠. 新利司他的合成工艺研究[D]. 吉林大学, 2018.
[2] Preparation of 2-oxybenzoxazinones for the treatment of obesity Assignee: Alizyme Therapeutics Limited Inventors: Hodson, Harold Francis; et al. United States.
[3] Process for the preparation of carboxyphenylcarbamate esters Assignee: LANXESS Deutschland G.m.b.H. Inventors: Hoelzer, Bettina; et al. European Patent Organization.