N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸的合成应用

N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸是L-2,3-二氨基丙酸（L-DAP）的α-氨基单保护衍生物，属非蛋白源性氨基酸，为多肽合成与药物研发的关键中间体。

合成应用

2(S)-苄氧羰基氨基-3-氨基丙酸叔丁酯的合成：于干冰冷却的帕尔反应瓶中，向120毫升二氧六环内加入8毫升浓硫酸，再投入6.88克（28.8 毫摩尔）N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸，随后加入预冷凝的异丁烯130毫升（过量）。将帕尔瓶中混合液置于室温振荡反应70小时。减压除去异丁烯后，在冰水浴强力搅拌下，将反应液倒入含17.4克氢氧化钠与400毫升乙醚的氢氧化钠水溶液中。分出乙醚层，水相继续用乙醚萃取，合并所有乙醚有机相，用1摩尔/升氢氧化钠溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥。浓缩后得到固体产物6.3克，收率75%。¹HNMR(300MHz)：δ1.44(s,9H),3.10(m,2H),4.26(m,1H),5.12(s,2H),5.80(d,1H),7.36(m,5H)[1]。

将400mL苯甲醇加入1L单口瓶中，水浴冷却下缓慢滴加SOCl2(13.38mL,184.8mmol)，完成滴加后维持水浴温度反应1h，分三批次加入化合物N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸(40g,168mmol)，加完室温反应过夜。反应结束后，油泵减压蒸馏除去未反应的苯甲醇，所得褐色残余物用硅胶柱层析色谱纯化分离(DCM：MeOH＝150:1)得到44g化合物1。LC‑MS=m/z(M+H)⁺:329.1[2]。

N-(α)-Z-L,2-3-二氨基丙酸异丙基酯的合成：在0℃下向单颈烧瓶中滴加46ml(840mmol)亚硫酰氯,该单颈烧瓶包含125ml异丙醇。该混合物在AT下搅拌大约20分钟之后以少量的形式向其中添加10g(42mmol)N-alpha-苄氧羰基-L-2,3-二氨基丙酸,出现白色浑浊。之后回流(78℃)反应混合物2小时(加热几分钟后,溶液变清)。冷却后溶液浓缩至干燥,向其中添加异丙基醚获得了黄色液体。固化期望产物，之后除去上清液并且残余物在水,乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。分离有机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥之后在真空下蒸发掉溶剂。获得了7.4g白色粉末,它是以游离胺形式的酯(产率=42%)[3]。

参考文献

[1] Du Pont Pharmaceuticals Company. 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-Oxadiazoles as  alpha v beta 3 antagonists:EP98959432A[P]. 2000-11-08.

[2] 成都百利多特生物药业有限责任公司. 一种包含亲水性糖结构的配体-药物偶联物:CN202310480159.7[P]. 2023-10-31.

[3] 加拉佩格斯有限公司. 玻璃体结合蛋白受体新拮抗剂衍生物、其制备方法、作为药物的应用和包含其的药物组合物:CN200910170572.3[P]. 2010-12-29.