简述
阿立塞替(Alisertib)是由千禧制药(Millennium)和武田制药(Takeda)联合研发的一种多靶点小分子化合物，也被称为MLN8237。该药物是一种极光激酶(Aurora A)、细胞周期和有丝分裂抑制剂，没有常规化疗药物那样巨大的副作用，是一个更温和的抗癌药物。具体原因是阿立塞替专门针对一个关键酶，避免了损伤骨髓和血液中的健康细胞[1]。
制备方法[1]
阿立塞替(I)的制备方法包括如下步骤：
（1）3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)与乙腈加成反应生成1,3-二氢-1-羟基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-异苯并呋喃-1-乙腈(III)；
（2）中间体(III)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合反应得到3-{[1-(4-氯苯基)-1'-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亚甲基]-3-氧杂丙腈(IV)；
（3）中间体(IV)与4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)发生环合反应生成4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1'-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)；
（4）中间体(V)经过还原，氧化及环合得到阿立塞替(I)。
该制备方法工艺简洁，原料易得，适合工业化放大的要求。
有关研究
为探讨阿立塞替对人非小细胞肺癌放射敏感性的影响及作用机制，研究人员用si-PORT NeoFX转染试剂将阴性siRNA,si Aurora Kinase A分别转染NCI-H1975细胞阴性对照组(Si control)及靶向Aurora激酶A组(si Aurora Kinase A)，未转染siPORT NeoFX的NCI-H1975细胞作为单纯对照组(Control)；CCK8实验检测抑制Aurora激酶A的抑制剂对NCI-H1975细胞生长的影响，细胞凋亡实验检测抑制Aurora激酶A及加入阿立塞替对NCI-H1975细胞凋亡的影响，克隆形成实验检测了阿立塞替对NCI-H1975细胞放射敏感性的影响影响，qRT-PCR实验评估了NCI-H1975细胞中p16及p21的表达，荧光素酶分析实验测定细胞周期相关转录因子(E2F)和应激活化蛋白激酶(JNK)的活性。
结果，NCI-H1975细胞的转染效率达89.91%，抑制Aurora激酶A及加入阿立塞替可明显抑制NCI-H1975细胞的生长，差异有统计学意义(P<0.01)。细胞凋亡实验结果显示，抑制Aurora激酶A及加入阿立塞替可明显提高NCI-H1975细胞的凋亡率。克隆形成实验显示，阿立塞替能够显著降低照射后NCI-H1975细胞的克隆形成能力对NCI-H1975细胞有放射增敏效果，且随剂量增大其增敏效果越显著。qRT-PCR结果显示，加入阿立塞替(Aurora激酶A抑制剂)照射后，p16及p21的表达明显上调。荧光素酶分析实验结果显示，抑制Aurora激酶A显著降低了E2F的活性，而JNK的活性显著提高，差异均有统计学意义(P<0.01)。也就是说，阿立塞替能通过靶向Aurora激酶A，而抑制NCI-H1975细胞增殖及诱导其凋亡，从而提高NCI-H1975细胞的放射敏感性[2]。
参考文献
[1]许学农.阿立塞替的制备方法.CN201310316251.6.
[2]李舜,杨智松,韩国征,等.阿立塞替通过靶向Aurora激酶A提高人非小细胞肺癌细胞的放射敏感性[J].贵州医科大学学报, 2020, 45(5):8.DOI:10.19367/j.cnki.2096-8388.2020.05.006.