前言
2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为重要的医药中间体,可以用来合成兰索拉唑和雷贝拉唑。以2,3-二甲基吡啶为起始原料,加入双氧水和适当催化剂,氧化得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物,再以浓硝酸/硫酸或者发烟硝酸/硫酸为混酸硝化试剂,制得2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。现有技术中,氧化反应也可采用微通道反应器进行反应,如申请号为CN202310915997.2的专利公开了一种拉唑关键中间体的连续流工艺，本文将介绍一种通过“氧化-蒸馏-硝化”的连续化流程实现2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的高效制备。
制备方法
(1)2,3-二甲基吡啶、双氧水和乙酸在第一微通道反应器中发生氧化反应。在第一微通道反应器最后一块板上的进口通入甲醛水溶液进行淬灭得到氧化反应液,2,3-二甲基吡啶、双氧水和乙酸混合后从第一微通道反应器的进口通入;或者2,3-二甲基吡啶与乙酸混合后从第一微通道反应器的一个进口通入,双氧水从第一微通道反应器的另一进口通入，其中,乙酸与2,3-二甲基吡啶的体积比为1-4:1,双氧水与2,3-二甲基吡啶的摩尔比为1-2:1,甲醛和2,3-二甲基吡啶的摩尔比为0.1-1:1;双氧水的浓度为30-40wt%,甲醛水溶液的浓度为18-55wt%,反应温度为120-150℃,淬灭温度为30-70℃,反应压力为1.0-4.0Mpa,停留时间为5-40min。
(2)将氧化反应液送至浓缩装置,分离甲醛、部分水和部分乙酸,将乙酸的含量降低至15wt%以下。
(3)将浓缩后的反应液、浓硫酸和发烟硝酸在微通道反应器中反应得到硝化反应液;其中,浓缩后的反应液与浓硫酸混合从第二微通道反应器的一个进口通入,发烟硝酸从第二微通道反应器的另外一个进口通入;或者浓缩后的反应液、浓硫酸和发烟硝酸混合后从第二微通道反应器的一个进口通入,浓缩后的反应液、浓硫酸和发烟硝酸的体积流量比为1:0.8-1.5:0.6-1.0,反应温度为100-130℃,反应压力为0.5-3.0Mpa,停留时间为10-60min。
(4)硝化反应液冰水淬灭,加碱调整p值至6-7,静置后,析出产品2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物[1]。
参考文献
[1] 浙江六康生物科技有限公司. 基于微通道连续合成2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的方法和系统:CN202511342888.1[P]. 2026-02-06.