背景技术
6-溴-2,3-二氟苯甲醛为白色至类白色结晶粉末，略有刺激性气味，熔点：39–43℃，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、甲苯；微溶于己烷，难溶于水。常温空气敏感，易氧化变色；遇碱易歧化；对热、光中等稳定。
CN1170804C实施例1中公开使用4-溴-1,2-二氟苯在LDA、THF和DMF在-78°C反应下反应,再后处理,过柱得到6-溴-2,3-二氟苯甲醛(式2),收率56%,反应如下:
该专利方法收率低且重现性差,CN105683194B中使用相同的方法,使用5克4-溴-1,2-二氟苯得到2.72克6-溴-2,3-二氟苯甲醛,其纯度为90%,理论收率仅为42%;WO2015067549A1实施例110A(5克4-溴-1,2-二氟苯)中使用相同方法,收率52%;WO2019219820A1第118页中化合物147的制备使用相同方法(5克4-溴-1,2-二氟苯),收率仅23%。同时该专利的方法不适合放大,放大收率明显降低,WO2018181456A1参考例37中使用相同方法(50g4-溴-1,2-二氟苯)收率31%,收率显著降低,且操作及后处理繁琐,纯度低，不适合工业化生产。
现有技术中无其他制备方法,而化合物6-溴-2,3-二氟苯甲醛是一种重要的药学中间体,可以用于多种药品的制备,因此,急需一种重现性好,纯度高,操作简单,后处理简单,绿色且适合工业化放大的化合物2的制备方法。
本文提供一种新的6-溴-2,3-二氟苯甲醛的制备方法,本发明使用连续流反应器，不仅减少了各试剂的用量、重现性好、放大和小试效果相当,还纯度高、收率高、操作简便、经济快捷、耗时短、原子利用率高的优点,适合工业化生产,因此具有较好市场价值和深远的实用意义。
制备方法[1]
步骤1:LDA溶液通过进料泵7和预冷管11与通过进料泵8和预冷管12的化合物1的THF溶液在三通接头13处混合,并在混合器14和连续流反应器15中混合反应;
步骤2:甲酸乙酯溶液通过进料泵6和预冷管10与步骤1反应后的溶液在三通接头16处混合,并在混合器17和连续流反应器18中混合反应;
步骤3:乙酸水溶液通过进料泵5经过预冷管9进入淬灭釜19淬灭步骤2反应后的溶液,淬灭后的溶液再通过出料泵20泵入接收瓶21中;可选择性的进一步后处理,得到化合物6-溴-2,3-二氟苯甲醛。
所述步骤3中的后处理为将接收瓶21中得到的溶液用甲基叔丁基醚和水中搅拌分液,有机相洗涤,浓缩,加入正庚烷打浆,得到化合物2。
其中,步骤1中,LDA溶液的浓度为1mol/L;
化合物1(100g)溶于THF(500mL)形成溶液通过进料泵8流入混合器14;
在混合器14和连续流反应器15中混合反应的时间为1min。
其中,步骤2中,甲酸乙酯(57.6g)溶于THF(500mL)形成溶液通过进料泵6流入混合器17;在混合器17和连续流反应器18中混合反应的时间为1min.
其中,步骤1和步骤2中,预冷管10、预冷管11、预冷管12、三通接头13、混合器14、连续流反应器15、三通接头16、混合器17和连续流反应器18在控温槽23内,控温槽23的温度为-30°C。
其中,步骤3中,乙酸水溶液的浓度为2.5mol/L,控制淬灭釜19的温度为-10~0°C;经过淬灭釜19的时间为5min;
取接收瓶21中的反应液检测,HPLC显示含量为90.8%,对接收瓶的溶液进一步后处理得到化合物6-溴-2,3-二氟苯甲醛(92.0g,收率78.77%,纯度:99.7%)。
具体后处理方式如下:将反应液用500mL的甲基叔丁基醚和500ml的水搅拌分液，有机相再加入500ml的水洗后分液,有机相再加入500ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤后分液，有机相浓缩无溶剂后加入正庚烷升温至50°C保温搅拌1h,然后趁热过滤并用正庚烷漂洗，滤饼烘干后得到固体6-溴-2,3-二氟苯甲醛92.0g。
参考文献
[1] 上海皓元医药股份有限公司. 一种连续流反应器制备6-溴-2,3-二氟苯甲醛的方法:CN202510243754.8[P]. 2025-06-03.