6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯的有关研究

简述

6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯又名2-Boc-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷，英文名称tert-butyl 6,6-difluoro-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate，是一种含氟螺环[3.3]庚烷衍生物。该物质化学式为C₁₁H₁₇F₂NO₂，常温下表现为类白色至黄色固体粉末。从物质结构的角度分析，6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯含有叔丁氧羰基(Boc)，该基团是氨基的重要保护基团，在有机合成中应用广泛^[1]；螺环骨架具有较强的刚性和结构相对稳定性，还具有广泛的生物活性，如抑菌、杀虫、镇痛消炎以及抗肿瘤等^[2]；氟原子是高活性的反应位点。因此，6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯在有机合成，不对称催化，材料，尤其是医药研究等领域都具有一定研究价值。

制备方法

综合文献研究，关于6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯的制备研究较少，在J·E·G·吉尔蒙特报道的抗细菌化合物研究中，6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯以中间体物质的角色被提到。具体制备过程如下：0℃条件下，以叔丁基6‑氧‑2‑氮杂螺[3 .3]庚烷‑2‑甲酸酯为起始原料，将其溶于干燥的二氯甲烷溶液，向体系中加入AST室温搅拌16小时。然后，添加二乙胺基三氟化硫至反应体系，混合物继续室温搅拌3小时。反应结束后，体系用饱和NaHCO₃溶液淬灭，搅拌10分钟，萃取分液，有机层经干燥、过滤、蒸发、干燥得目标产物6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯^[3]。

应用研究

γ-珠蛋白基因的药理学活化可用于胎儿血红蛋白（HbF）的产生，是一种具备前景得β地中海贫血和镰状细胞疾病（SCD）的治疗方法。研究人员在人类红系祖细胞中进行了表型筛选，以鉴定可诱导HbF的分子，从而鉴定出了靶向化合物1。对结构-活性关系的探索和ADME性质的优化导致了2-氮杂螺环[3.3]庚烷衍生物的形成，此处记为化合物18，该衍生物具有更高的刚性和独特的结构。利用食蟹猴进行研究发现，该化合物诱导了球蛋白转换的显着剂量依赖性增加，具有可开发的特性。此外，该化合物没有遗传毒性作用，比羟基脲安全得多。这些发现可能有助于开发治疗β-血红蛋白病（包括SCD）的有效新疗法^[4]。该研究结果不仅促进了β-血红蛋白病疗法的发展，而且对6,6-二氟-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯等其他2-氮杂螺环[3.3]庚烷衍生物的应用研究指明了新的方向。

参考文献

[1]张敏杰,袁修华,马丽,等.硅胶催化的选择性去除N-Boc保护基[J].高等学校化学学报, 2007, 28(012):2330-2332.DOI:10.3321/j.issn:0251-0790.2007.12.042.

[2]高艳蓉,仝红娟,赵梅梅,等.螺环化合物的合成及其在药物研究中的应用[J].精细与专用化学品, 2022(006):030.

[3]J·E·G·吉尔蒙特,M·M·S·莫特,M·C·维莱拉斯阿里拉,等.抗细菌化合物:CN202080064727.X[P].

[4] Katayama K , Tsunemi T , Miyazaki K ,et al.Design, synthesis, and optimization of a series of 2-azaspiro[3.3]heptane derivatives as orally bioavailable fetal hemoglobin inducers - ScienceDirect[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 30( 19)[2026-06-11].DOI:10.1016/j.bmcl.2020.127425.