6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪的合成及用途

简介

6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪是一类含氮稠环杂环芳香化合物，分子内带有氯取代位点，常温下多为白色固体，可溶于二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂。该化合物可作为芳基氯底物，制备对应的杂环硼酸频哪醇酯，为后续Suzuki偶联等衍生化反应提供前体。

6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪的性状

合成

方法一：将3,6-二氯-4-甲基哒嗪（27.0 g，161 mmol）悬浮在密封烧瓶中的氨水（25%，300 mL）中。将反应混合物在110°C下加热48小时（1小时后变成溶液）。将混合物冷却至室温。将反应物倒入CH2Cl2中。分离有机相。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩，得到6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪3-胺。将区域异构体混合物悬浮在2-丙醇（300 mL）中。向混合物中加入1-溴-2,2-二甲氧基丙烷（36.0 g，26.6 mL，193 mmol）和PPTS（2.96 g，11.6 mmol）。将所得溶液在105°C下加热过夜。真空下除去挥发物。将残渣溶解在CH2Cl2中，用NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。通过色谱法（EtOAc/庚烷1/2至1/1）纯化粗浅棕色固体，得到6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪[1]。

方法二：将6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪3-胺的混合物悬浮在2-丙醇（300 mL）中。向混合物中加入1-溴-2,2-二甲氧基丙烷（36.0 g，26.6 mL，193 mmol）和PPTS（2.96 g，11.6 mmol）。将所得溶液在105°C下加热过夜。真空下除去挥发物。将残渣溶解在CH2Cl2中，用NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。通过色谱法（EtOAc/庚烷1/2至1/1）纯化，得到6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪[1]。

用途

6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪可作为芳基氯底物，经钯催化硼化反应制备对应的硼酸频哪醇酯中间体。例如：在氩气下，将6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪（0.440 mmol，1 eq）、双（频那酸）二硼（0.661 mmol，1.5 eq），二恶烷（3 mL）、乙酸钾（1.32 mmol，3 eq）和Xphos（0.143 mmol，0.3 eq）依次加入配备磁力搅拌棒的隔膜盖微波反应瓶中。用氩气将混合物脱气10分钟。加入Pd2（dpa）3（0.065毫摩尔，0.15当量）。用氩气填充反应瓶。在110°C的微波反应器中搅拌16小时。将反应瓶冷却至室温。通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩[2]。

参考文献

[1]  Ratni, Hasane; et al. Discovery of Risdiplam, a Selective Survival of Motor Neuron-2 (SMN2) Gene Splicing Modifier for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). Journal of Medicinal Chemistry (2018), 61(15), 6501-6517.

[2] Xing, Qingyu; et al. Regioselective hydroamination of unactivated olefins with diazirines as a diversifiable nitrogen source. Nature Communications (2024), 15(1), 6049.