咪唑斯汀(mizolastine),化学名为2-[[1-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]甲胺基]-4(1H)-嘧啶酮(1),是新一代组胺H1受体阻断剂,具有抗过敏、消炎等作用,专一选择性高，自法国赛诺菲与日本三菱公司开发以来,已引起世界多个生产厂家的重视,成为一个生产研究的热点。
当前,大部分生产咪唑斯汀的工艺沿用文献合成方法。首先以4-氟苄基氯(2)、2-氯-1H-苯并咪唑(3)为起始原料合成4,文献中采用剧毒原料三氯氧磷、氢化钠阿等危险品,不仅成本较高,而且反应过程极不安全;在6的合成中,文献采用4-氯哌啶先合成中间体,再采用高压釜合成,条件较为苛刻,合成步骤多;咪唑斯汀的合成中,文献使用碘化钠及其它大量溶剂,成本高且对环境影响较大。因此,简化合成工艺,改进生产路线,使其生产环境友好、成本降低成为咪唑斯汀研究工作者的重点。
合成方法
1、1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯-1H-苯并咪唑(4)的合成
4-氟苄基氯(2)8kg(55.36mol,99.0%)、2-氯-1H-苯并咪唑(3)(52.46mol,99.0% )8kg、DMF 76kg、碳酸钾4kg,60℃~65℃,搅拌反应9h,合格后,冷至室温,加160kg水,搅拌0.5h,过滤,水洗,得滤饼,烘干得9.43kg白色固体4(mp:76℃~78℃,HPLC归一化法>99%)。
2、1-[1-(4-氟苄基)甲基-1H-苯井咪唑-2-基]-N-甲基-4-哌啶胺(6)的合成
甲氨哌啶(5)4kg(32.28mol,≥92.0%)、48.9kg(34.16mol,≥99%)、无水碳酸钾9.5kg、DMF 40kg、催化剂L 0.4kg,水2kg,温度控制在90℃-95℃,搅拌反应12h,合格后降温,过滤,4kg DMF洗滤饼，减压蒸DMF，蒸干后加100kg水,12kg 36%盐酸,搅拌1h过滤,滤液用80kgx3二氯甲烷萃取，合格后水层用20%氢氧化钠调pH=13,析出固体,过滤,滤饼水洗,烘干。
上述固体溶于50kg二氯甲烷，加无水硫酸钠干燥4~5h,过滤,二氯甲烷淋洗,抽至釜内,减压燕干,加15kg石油醚精制,过滤烘干得9.17kg白色固体6,(mp:194℃~197.5℃,HPLC归一化法99.0%)。
3、咪唑斯汀(1)的合成
0.9kg(2.66mol,99.9%)6，0.43kg(3.01mol,99.0%)甲硫基嘧啶酮(7)置于反应釜,加热至170℃,搅拌反应10h,冷却,得中间品1.2kg。加3.5倍重量比的无水乙醇、搅拌4h,静置，过滤烘干,即得0.92kg白色固体1为咪唑斯汀(mp:216℃~217℃、HPLC归一化法>99.0%)[1]。
参考文献
[1]王群方,王子寒. 咪唑斯汀的生产工艺改进[J]. 浙江化工,2014(10):4-6. DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2014.10.003.