背景技术
4-(氯二氟甲氧基)苯胺含有一氟二氯甲氧基等特殊官能团，因而被广泛应用于抗肿瘤药物的分子设计。最近，一种新型BCR‑ABL变构抑制剂阿思尼布(Asciminib)，其分子中就包含了一氟二氯甲氧基的结构基团，所以4-(氯二氟甲氧基)苯胺成为了制备阿思尼布的关键中间体，也使得开发和优化该中间体的制备方法具有重要的现实意义。
4-(氯二氟甲氧基)苯胺的制备已有文献报道，主要包括以下几种：方法A：文献J.Org.Chm.1979,44,2907‑1908报道了一种以对硝基苯酚为起始原料，经过与四氯化碳和氟化氢反应转化为对硝基一氯二氟甲氧基苯，该中间体再经过催化氢化将硝基还原为氨基，从而制得目标产物4-(氯二氟甲氧基)苯胺。
方法B：文献Eur.J.Org.Chm.2008,2875‑2880报道了另一种制备方法。该方法仍然 采用对硝基苯酚为起始原料，首先与硫光气反应得到硫酰氯，继而与三氟化溴发生取代反应得到对硝基一氯二氟甲氧基苯；该中间体再经过催化氢化将硝基还原为氨基，制得目标产物4-(氯二氟甲氧基)苯胺。
尽管目前4-(氯二氟甲氧基)苯胺的合成方法已有研究和报道，但在现有合成技术基础上，选择易得的工业原料和常见单元反应，力求在温和环保的反应条件下，通过缩短合成步骤和克服副反应影响，寻找一种方便快捷的制备方法，对于包括阿思尼布在内的抗肿瘤药物的工业化生产具有显著的现实意义。
制备方法[1]
S1：冰浴下于反应瓶中加入4‑羟基苯胺(II)(5.5g，50mmol)、氢氧化钠溶液(4M,50mL)，搅拌下滴加一氯二氟甲烷(8.7g，100mmol)的50mL四氢呋喃溶液，保持0～5℃反应30分钟后，升温至35～45℃，反应过夜。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，剩余物经减压蒸馏得无色油状液体4‑(二氟甲氧基)苯胺(IV)6.5g，收率81.8％，b.p.230～232℃，EI‑MS m/z:160[M+H]+。
S2：氮气保护下，于反应瓶中加入4‑(二氟甲氧基)苯胺(IV)(3.18g,20mmol)、偶氮二异丁晴(0.33g,2mmol)和乙腈(100mL)，室温下分批加入草酰氯(3.8g，30mmol)。加毕，升温中70～80℃，搅拌反应10～12小时，TLC检测反应完成。用水淬灭反应，异丙醚萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水以及水洗涤，干燥，浓缩，所得残余物经减压蒸馏，得浅黄色油状液体4-(氯二氟甲氧基)苯胺(I)2.7g，收率为69.3％。b.p.244～248℃，EI‑MS m/z:194[M+H]+。
参考文献
[1]苏州立新制药有限公司. 一种抗肿瘤药物中间体4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备方法:CN202510517828.2[P]. 2025-08-15.