背景技术
盐酸埃克替尼作为贝达药业自主研发、也是中国第一个自主创新的小分子靶向抗癌药,可有效抑制EGFR活性。间溴硝基苯(分子式:C6H4BrNO2),CAS No:585-79-5,是合成盐酸埃克替尼的关键起始原料间氨基苯乙炔的重要原料之一,其可能在生产过程中传递至盐酸埃克替尼产品中,作为杂质存在。作为一种重要的医药中间体,常用于合成抗癌类药物如厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼等药物的关键起始物料。
检测案例
间溴硝基苯因其具有苯硝基的致突变性警示结构,作为潜在的致突变杂质,在药物质量研究中要求被严格的控制。目前文献鲜有报道间溴硝基苯的检测方法。按照ICH M7和中国药典<9306>的要求,潜在的致突变杂质控制的浓度极低,对分析方法的开发具有挑战。专利202510656310.7建立了一种GC-MS分析方法,用于盐酸埃克替尼中杂质间溴硝基苯的检测。该方法灵敏度高、便捷、高效、准确,在专属性、重复性、线性和准确度方面完全符合ICHQ2和中国药典方法验证下的指导原则要求,可用于盐酸埃克替尼的质量研究与控制,进一步保障了患者的用药安全[1]。
生产工艺[2]
a.选取一1000L的搪瓷溴化反应釜加入250kg新蒸馏的硝基苯,开启搅拌装置,将温度升至135℃。
b.将上述步骤a中搪瓷反应釜中加入5kg铁粉,滴加液溴180kg,在50min内滴加完毕,继续搅拌反应1.0h。
c.当步骤b中搅拌结束后的反应物再滴加185kg的溴素,50min内滴加完毕后再加入5kg铁粉继续搅拌反应1.0h。
d.当步骤c中搅拌结束后的反应物最后一次滴加185kg的溴素,50min内滴加完毕后再加入5kg铁粉继续搅拌反应1.0h。
e.当步骤d中的溴化氢气体不再溢出时,再次补加1kg铁粉,继续反应1.0h得到红棕色反应料液。
f.选取一水蒸釜并在其中加入1400L水和40L亚硫酸钠的饱和溶液,开启搅拌。
g.将步骤e中制的的红棕色反应料液抽入水蒸釜中进行水蒸气蒸馏,蒸馏时首先产生的未反应的硝基苯采用收集罐回收继续套用。
h.将步骤g中蒸馏的馏出物投入离心机内甩干,然后再将甩干后的产物投入精馏塔中进行精馏后得到的产物即为间溴硝基苯成品。
参考文献
[1] 贝达药业股份有限公司. 一种盐酸埃克替尼中间溴硝基苯检测方法:CN202510656310.7[P]. 2025-12-16.
[2] 安徽华润涂料有限公司. 一种间溴硝基苯合成的生产工艺:CN201410256810.3[P]. 2014-10-08.