连续化生产4,5-二碘-1H-咪唑

背景技术

4,5-二碘-1H-咪唑简称DIM,为咪唑杂环衍生物,作为一种医药中间体可用于合成抗菌、抗病毒或抗肿瘤药物,如合成碘代核苷类似物(如抗病毒药物前体),通过Suzuki偶联等反应引入其他功能基团。

碘原子易被亲核试剂(如胺、硫醇)取代,引入杂原子或功能基团。比如硝基咪唑类的结构修饰,可增强其生物活性,也可增强其能量性质,进一步设计为含能杀菌材料。DIM在光电材料领域也有部分应用,如碘原子易参与钯催化的交叉偶联反应(如Sonogashira、Heck、Ullmann反应),构建复杂杂环或共轭体系,与炔烃偶联合成光电材料中间体。碘代咪唑可修饰为有机发光二极管(OLED)或钙钛矿太阳能电池中的电子传输层材料。作为卤键供体调控分子堆积,改善晶体材料的光电性能。

目前,国内外合成4,5-二碘-1H-咪唑的方法主要有以下两种。(1)直接碘化法:咪唑环的4,5位电子云密度较高,易与亲电碘化试剂(如I₂、NIS)发生取代反应。I₂作为碘化试剂具体操作为将咪唑溶于碱性溶液,滴加碘单质和碘化钾的水溶液,过夜搅拌12h左右,酸碱中和,多次水洗过滤出固体产物。反应时间较长。2016年,Audun Drageset等人发展了微通道连续流合成法,使用二碘海因作为碘化试剂,虽然大幅降低了反应时间,并且以不错的收率得到DIM,但是二碘海因价格昂贵,反应体系为浆料进样,反应设备复杂昂贵,不适合工业化生产。(2)重氮化-碘化法(Sandmeyer型反应):氨基重氮化:NaNO₂/HCl(0-5℃)生成重氮盐。加入KI或CuI,室温反应,收率40-60%。缺点明显,需多步合成前体,操作复杂。综上4,5-二碘-1H-咪唑的合成方法有待进一步研究。

合成方法

配置:向水(100g)中加入咪唑(0.68g，10mmol,1.0eq)和氢氧化钠(8.0g,0.2mol，20.0eq),得含有咪唑和氢氧化钠的水溶液(108.68g);向碘单质(5.076g,2.0mmol, 2.0eq)和碘化钾(8.3g,4.0mmol,4.0eq)中加入水(100g),得碘单质和碘化钾的水溶液(113.76g);

S1、通过氢氧化钠水溶液进料A泵、碘单质和碘化钾水溶液进料B泵,调节含有咪唑和氢氧化钠的水溶液(108.68g),含有碘单质和碘化钾的水溶液(113.76g)的流量比,使咪唑、氢氧化钠、碘单质、碘化钾和的摩尔比为1:20.0:2.0:4.0;

S2、上述四种物料在微混合器1(T型混合器)中混合后,输送到连续流盘管反应器2(内径6.4mm的静态管式连续流反应器,)中连续碘代反应,期间控制微混合器1和连续流盘管反应器2的温度为40℃,反应10s后得4,5-二碘-1H-咪唑反应液并收集至储罐3中;

S3、而后将4,5-二碘-1H-咪唑反应液经25%醋酸水溶液(冰醋酸)中和至中性,对沉淀的白色固体冰水洗涤后过滤,得到4,5-二碘-1H-咪唑粗品,再4,5-二碘-1H-咪唑粗品在60℃下真空干燥5小时,得4,5-二碘-1H-咪唑白色固体(2.975g，9.3mmol),总收率为93%,纯度98.3%。

参考文献

[1] 北京理工大学. 一种4,5-二碘-1H-咪唑的全连续流制备方法:CN202511660909.4[P]. 2026-01-23.