介绍
二巯丙醇（Dimercaprol, DP）是经美国 FDA 批准的经典重金属螯合药物，分子中的巯基可与重金属离子结合形成稳定复合物并促进其排出，传统用于砷、汞等重金属中毒的临床救治。其巯基结构兼具直接清除活性氧、调控内源性抗氧化通路的能力。
图一 二巯丙醇
激活NRF2/HO-1通路
在小鼠体内与 IPEC-J2 肠上皮细胞体外实验中，二巯丙醇均可剂量依赖性地上调 NRF2、HO-1 与线粒体生物发生调控因子 PGC-1α 的蛋白与 mRNA 水平，显著提升铁过载细胞的存活率。50–100 μM 浓度下，细胞存活率较单纯铁暴露组提升近 3 倍。功能层面，二巯丙醇能有效清除胞内活性氧，降低脂质过氧化标志物 MDA 与 4-HNE 的水平，上调 GPX4 蛋白表达，同时提高 SOD、过氧化氢酶、总抗氧化能力，优化 GSH/GSSG 与 NADPH/NADP⁺氧化还原对的比例，全面重建细胞氧化还原平衡。二巯丙醇的抗氧化效应主要依赖 NRF2 通路；敲低 NRF2 后，二巯丙醇对氧化应激的缓解作用显著减弱。敲低 NRF2 后 HO-1 仍有一定程度的上调，提示二巯丙醇可能还存在非 NRF2 依赖的 HO-1 诱导途径。
恢复线粒体与内质网的正常功能
铁过载小鼠结肠组织中线粒体肿胀空泡化、数量锐减，内质网扩张，且二者异常靠近，接触位点紊乱，提示细胞器交流失衡。二巯丙醇处理后，线粒体形态与数量得到显著恢复，内质网扩张缓解，线粒体与内质网的间距回归生理水平，二者的正常互作模式得以重建。
分子层面，二巯丙醇可逆转铁过载导致的线粒体外膜蛋白 TOM20 下调，稳定线粒体膜结构，减少细胞色素 c 的释放，抑制线粒体损伤级联反应。针对内质网应激，它能显著降低 GRP78、ATF4、ATF6、CHOP、XBP1 等五大内质网应激经典标志物的表达，缓解未折叠蛋白反应的过度激活。NRF2 敲低实验证实，它对线粒体 - 内质网互作的修复作用同样依赖 NRF2 通路的激活，NRF2 缺失会彻底消除其对细胞器的保护效应，甚至加剧内质网应激。
稳固肠道屏障与抑制炎症
肠道上皮屏障是抵御肠腔有害物质入侵的第一道防线，紧密连接蛋白是屏障功能的核心结构基础。铁过载通过氧化应激与炎症反应降解紧密连接蛋白，导致肠道通透性升高。二巯丙醇可显著上调 ZO-1、Claudin-1 等紧密连接蛋白的表达，恢复细胞间连接的完整性，使模糊的细胞边界重新变得清晰，降低乳酸脱氢酶的释放，减轻细胞损伤。
在炎症调控方面，二巯丙醇能有效降低铁过载诱导的促炎因子 IL-6 的蛋白与 mRNA 水平，对 IL-1β、TNF-α 也有下调趋势，从源头减轻肠道炎症反应。组织病理学结果也印证了这一保护效应：铁过载组结肠组织细胞丢失严重、结构紊乱，而二巯丙醇处理组组织完整性明显改善，杯状细胞数量增多，结肠黏膜损伤程度显著减轻。
重塑肠道微生态与代谢谱
肠道菌群与代谢物是肠道稳态的重要组成部分，铁过载引发的菌群失调与代谢紊乱会反过来加重肠道损伤。16S rRNA 测序结果显示，二巯丙醇可有效逆转铁过载导致的肠道菌群结构紊乱：降低肠杆菌科、丹毒丝菌科、拟杆菌科等有害菌群的丰度，抑制埃希氏菌属、艰难梭菌属等致病菌的富集，同时促进毛螺菌科等有益类群的恢复，使菌群整体结构向正常水平回归。
铁过载会显著升高 7α,12α- 二羟基 - 5β- 胆甾烷 - 3 - 酮、11 (R)-HPETE 等与铁死亡相关的代谢物水平；而二巯丙醇处理后，吲哚、烟酰胺等具有肠道保护作用的代谢物水平得到恢复，整体代谢谱向正常状态偏移。这些菌群与代谢的改善，与屏障修复、氧化应激抑制形成协同效应，共同实现对肠道稳态的系统性恢复[1]。
图二 恢复铁超载损伤的NRF2/HO-1抗氧化通路
参考文献
[1]Khan, A.; Xiong, Z.; Khan, I.A, et al. Dimercaprol Reprograms Intestinal Redox Homeostasis and Organelle Crosstalk to Combat Iron-Induced Gut Dysbiosis Through NRF2/HO-1 Signaling. Antioxidants 2026, 15, 356. https://doi.org/10.3390/antiox15030356