L-天门冬氨酸二乙酯盐酸盐是一种手性氨基酸盐，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有优异的化学稳定性和一定的水溶解性。L-天门冬氨酸二乙酯盐酸盐可由L-天门冬氨酸二乙酯和盐酸通过酸碱中和反应制备得到，该物质主要用作有机合成中间体和医药分子基础化学原料，有研究报道它可用于申嗪霉素类杀菌剂的制备。
环化反应
图1 L-天门冬氨酸二乙酯盐酸盐的环化反应
将2-氨基二苯甲酮（1200 mg, 6.1 mmol, 1.0当量）和L-天门冬氨酸二乙酯盐酸盐（2060 mg, 9.1 mmol, 1.5当量）加入一个配有聚四氟乙烯涂层的搅拌磁子的100 mL圆底烧瓶中，该烧瓶经烘箱干燥并配备回流冷凝管和橡胶隔膜，通过抽真空-充氮气循环三次置换体系内空气，随后向烧瓶中加入40.0 mL吡啶作为溶剂，将反应混合物在120 °C下以300 rpm的转速搅拌反应48小时，反应结束后冷却至室温，在减压条件下浓缩反应液，将残余物倾入50 mL冰水中，用二氯甲烷萃取三次（每次75 mL），合并有机相并用50 mL 0.1 M盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得粗残余物通过柱层析纯化，洗脱剂采用正己烷中0%至50%梯度的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到目标产物。[1]
缩合反应
图2 L-天门冬氨酸二乙酯盐酸盐的缩合反应
在15 °C下，向(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸（800 mg, 1.94 mmol）和L-天门冬氨酸二乙酯盐酸盐（452 mg, 2.00 mmol）的二氯甲烷（12 mL）溶液中加入HATU（758 mg, 1.99 mmol）和DIPEA（1.50 mL，约8 mmol），将反应混合物于室温下搅拌16小时后，用乙酸乙酯（100 mL）稀释，并依次用0.1 N盐酸水溶液（两次，每次50 mL）、5%碳酸氢钠水溶液（50 mL）和饱和氯化钠水溶液（50 mL）洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，所得残余物通过快速柱层析纯化（硅胶，洗脱剂为20%至30%乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱），得到目标产物。[2]
参考文献
[1] McGrath, Andrew ; et al, Modulating the Potency of BRD4 PROTACs at the Systems Level with Amine-Acid Coupling Reactions, Journal of Medicinal Chemistry (2025), 68(1), 405-420.
[2] Chen, Zhewei; et al, A Charge-Driven Strategy for Covalent Modification and Modulation of Biomolecular Condensates, Journal of the American Chemical Society (2025), 147(32), 28558-28563.