简介
沙库巴曲钠（Sacubitril sodium），为白色至类白色固体，具有吸湿性，微溶于甲醇与二甲基亚砜，需在 20℃避光保存，隔绝空气和水汽，密封防潮保存，远离高温和光照环境；其作为关键医药中间体原料，可和缬沙坦二钠反应制备沙库巴曲 缬沙坦钠。
沙库巴曲钠的性状
合成
方法一：取4-（（（2S，4R）-1-（[1,1'-联苯]-4-yi）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基）氨基）-4-氧代丁酸（8 g，19.455 mmol）溶于56 mL丙酮中，向其中加入20%碳酸钠水溶液（5.12 mL，9.661 mmol）。在室温（25-35°C）下搅拌混合物2小时。在40°C下使用旋转蒸发器在减压下将反应混合物浓缩至干燥。在40°C下将混合物脱气1小时。向残余物中加入乙酸异丙酯（96 mL）。在25-35°C下搅拌混合物过夜。过滤得到的白色固体。用乙酸异丙酯洗涤滤液。将产品在50-55°C下真空干燥4小时，得到标题化合物沙库巴曲钠[1]。
方法二：将8.6 mL（TEA，60.468 mmol）加入到（2R，4S）-5-（[1,1'-联苯]-4-基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐（9 g，29.014 mmol）中，将其溶解在45 mL二氯甲烷（DCM）中。搅拌反应混合物10分钟。向上述混合物中加入琥珀酸酐（3.88克，38.773毫摩尔）。在25-35°C下搅拌反应混合物2小时。使用冰浴将反应混合物冷却至5-10°C。向上述反应混合物中加入1N盐酸（10mL）以调节其pH值（1.5-2.5）。持续搅拌混合物15分钟。用27mL二氯甲烷萃取分离的水层。用水洗涤合并的有机层以调节pH 5-6。使用旋转蒸发器在40°C下减压浓缩分离的二氯甲烷层至干燥。将粘性残留物在40°C下真空脱气2小时，得到沙库巴曲钠[1]。
用途
沙库巴曲钠作为反应原料，与缬沙坦二钠发生反应制备沙库巴曲 缬沙坦钠粗品。例如：将沙库巴曲钠（4.35 g，10.00 mmol）加入缬沙坦二钠（4.79 g，10.0 mmol）的丙酮（140 mL）和水（4 mL）溶液中。搅拌混合物。在室温下将反应混合物超声处理约10分钟。将反应混合物加热至回流温度~80°C，并持续搅拌一小时。冷却反应混合物。使用旋转蒸发器在40°C下减压浓缩反应混合物，得到固体粘性残留物。将粘性固体产品放入30毫升丙酮中。在旋转蒸发器中再次减压浓缩产物，得到粘性产物[1]。
参考文献
[1] Shaikh, Tabrez R.; et al. Novel crystal forms of entresto: a supramolecular complex of trisodium sacubitril/valsartan hemi-pentahydrate. CrystEngComm (2022), 24(42), 7387-7393.