简介
(S)-四氢呋喃-2-甲酸常温下为透明淡黄色液体，易溶于二氯甲烷等有机溶剂，分子带有手性碳原子和活性羧基；该化合物经草酰氯活化得到酰氯中间体，以此合成有机衍生物。
(S)-四氢呋喃-2-甲酸的性状
合成
方法一：对Schlenk管进行脱气，以排除其中的空气。使用氧气气球将氧气重新注入试管三次。依次向混合物中加入Cu（NO3）2·3H2O（24.0 mg，0.1 mmol）、TEMPO（15.8 mg，0.1 mmol）、KHSO4（13.7 mg，0.1毫摩尔）、乙醇（1.0 mmol）和DCE（4 mL）。在室温下搅拌所得混合物，直至通过TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测反应完成（36小时）。用硅胶短柱过滤所得混合物。用乙醚（3×25 mL）洗脱所得混合物。蒸发所得混合物。通过硅胶色谱法纯化产物得到标题化合物(S)-四氢呋喃-2-甲酸[1]。
方法二：将300毫升培养肉汤加入到5升KMJ-5B型罐式发酵罐中，加入2.7升蒸馏水。向混合物中加入529克（15%）（RS）-3-羟基丁酸酯。在以下条件下进行反应：搅拌，500rpm；温度为30°C，持续6小时。使用6.9和14%（w/w）铵水溶液控制溶液的pH值。使用DH5a（pKK-E3）反应后，使用超滤膜去除细胞。蒸发每一层有机物。用乙酸乙酯洗涤水层两次。蒸发水层。将获得的第一糖浆溶解在2.3升甲醇中。减压过滤原油。蒸发溶液。将第二种糖浆溶解在1升2-丙醇中。将所得溶液在40°C下放置24小时。通过减压过滤，将所得沉淀物作为钠盐收获。将所得沉淀物冷冻干燥得到标题化合物(S)-四氢呋喃-2-甲酸[2]。
用途
(S)-四氢呋喃-2-甲酸经草酰氯活化生成酰氯中间体，通过酰化反应为吡啶并三嗪二酮母核引入手性四氢呋喃-2-甲酰基结构，合成目标衍生物。例如：在氮气气氛下，在0°C下，将草酰氯（27μL，0.31 mmol）和DMF（2μL，0.03 mmol）滴加到(S)-四氢呋喃-2-甲酸（36 mg）的二氯甲烷（0.5 mL）溶液中。在25°C下搅拌混合物2小时。蒸发反应混合物。将所得残余物溶解在二氯甲烷（0.5mL）中。向混合物中加入吡啶（37μL，0.46 mmol）、（R）-7-（苄氧基）-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮（50 mg）和DMAP（37 mg，0.31 mmol）。将混合物在25°C下搅拌过夜，纯化粗产物[3]。
参考文献
[1] Yu, Yibo; et al. Copper-catalyzed aerobic oxidation of primary alcohols to carboxylic acids. Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2023), 59(35), 5281-5284.
[2] Nakagawa, Atsushi; et al. Asymmetric hydrolysis of 2-hydroxy-carboxylic esters using recombinant Escherichia coli. Tetrahedron: Asymmetry (2007), 18(20), 2394-2398.
[3] Anan, Kosuke; et al. First-Generation Process Development for the Synthesis of Baloxavir Marboxil: Early-Stage Development of Synthetic Methods to Prepare Baloxavir Marboxil Intermediates. Organic Process Research & Development (2024), 28(6), 2117-2127.