阿奇霉素(Azi)是第一个氮杂15元大环内酯类抗生素，拥有优于母体化合物红霉素(EM)的生物和药理特性，被称为20世纪末抗生素领域的一颗重磅炸弹。该药物的合成是以红霉素为原料，经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应实现的。其中红霉素E肟(EMAO-E)的贝克曼重排扩环反应是内酯骨架由14元变为15元的标志性反应，也是最重要的一步反应，因此,贝克曼重排产物是阿奇霉素合成中的最关键中间体。重排产物由红霉素6,9-亚胺醚、红霉素A 9,11-亚胺醚和内酰胺三种异构体组成，其中红霉素内酰胺含量仅占产物的0.3%,对后续反应影响甚微，主产物红霉素5,9-亚胺醚和红霉素A 9,11-亚胺醚属结构异构体，在理化性质和还原反应特性上均存在较大差异。
制备方法
在100 mL三口瓶中加入50mL丙酮、10g(0.0134mol)红霉素A(E)肟和NaHCO3水溶液(3.0g,0.0357mol NaHCO3)，置于冰水浴中(5℃)，滴加对甲苯磺酰氯的丙酮溶液(3.0g对甲苯磺酰氯)。在此温度下反应1h,之后升温至30℃，反应5h,TLC监测[GF254板，展开剂为石油醚:乙酸乙酯:二乙胺(V:V:V)=7.5:3:2]。之后，加水70mL,CH2Cl2 100mL，调节溶液pH为12，分层，干燥，减压蒸得白色泡沫，为红霉素6,9-亚胺醚和红霉素A 9,11-亚胺醚混合物。加入硝基甲烷加热溶解，搅拌，降温，析晶，过滤得到白色颗粒，为红霉素A 9,11-亚胺醚纯品，m.p.204~207℃; 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.07(s,1H,H-3),3.34(s,3H,3"-OMe),2.30(s,6H,NMe2),1.41(d,J=6.6Hz,3H,8-Me),1.25(s,3H,6-Me);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:176.3(C-1),170.07(C-9),102.2(C-11), 95.3(C-1"),49.4(OMe),40.4(NMe2);IR(KBr)v:3460(OH),1725(lactone,C=O),1650(OC=N)cm-1;MS(FAB)m/z:731(M++1)[1]。
应用
红霉素A 9,11-亚胺醚和乙腈分子加合物的合成：将红霉素A 9,11-亚胺醚纯品加热溶解于分析纯乙腈中，室温下自然降温挥发，得到无色透明晶体，即为红霉素A 9,11-亚胺醚/乙腈单晶[1]。
参考文献
[1] 史颖,姚国伟,马敏. 红霉素9,11-亚胺醚和乙腈分子加合物的合成和晶体结构[J]. 有机化学,2005,25(6):730-733. DOI:10.3321/j.issn:0253-2786.2005.06.022.