中间体3,5-二氯-4-羟基苯甲酸的有机应用

3,5-二氯-4-羟基苯甲酸英文：3,5-Dichloro-4-hydroxybenzoic acid，简称DCHB，白色至类白色结晶粉末，熔点：264–266℃，微溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、碱性水溶液；酸性条件下析出沉淀，常温干燥稳定，避光密封保存。

有机反应

4‑(苄氧基)‑3 ,5‑二氯苯甲酸苄酯的合成：将3,5‑二氯‑4‑羟基苯甲酸(5.00g,24.15mmol)和碳酸钾(6.68g,48.3mmol)加入200mL茄型瓶中。向混合物中加入DMF(30mL)，并在室温下搅拌30分钟。然后加入苄溴(48.31mmol)，混合物在80℃搅拌3小时。原料完全消耗后，加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，并在水浴上使用旋转蒸发除去溶液。残余物在硅胶柱色谱上纯化，得到黄色固体2。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,2H),7.52(d,J＝6.4Hz,2H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),7.44–7.37(m,6H),5.36(s,2H),5.11(s,2H)[1]。

4‑乙酰氧基‑3,5‑二氯苯甲酸的合成：向1.0L单口瓶中投料3,5‑二氯‑4‑羟基苯甲酸(50.00g，241.54mmol)和乙酸酐(200.0mL)，将反应体系降温至0℃，然后滴加DBU(73.54g，483.08mmol)，约45min滴加完毕，将反应液转移至室温搅拌过夜。将反应液转移至0℃温度搅拌，然后滴加2N盐酸水溶液(250.0mL)，约1.0h滴加完毕，然后继续保温搅拌1.0h后过滤、滤饼用水(20.0mL)洗涤，50℃真空干燥得到白色固体(59.51g，收率：98.9％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.13(s,2H),2.45(s,3H)[2]。

氮气保护下，于反应瓶中加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(IV)(1.04g，5mmol)、缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(3.33g，7.5mmol)和乙腈50mL。搅拌下，加入碱促进剂1,8-二氮杂双环[5,4,0]-十一-7-烯(DBU)(1.16g，7.5mmol)，升温至60～70℃，反应12小时。加入2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(III)(0.93g,5.5mmol)，继续搅拌反应12小时。冷却至室温，用饱和食盐水淬灭反应，并用稀盐酸调节pH＝4～5。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶得多替诺德(I)1.6g，收率为89.4％，EI-MS m/z:359[M+H]⁺；¹HNMR(DMSO-d6)δ11.04(brs,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.74(s,2H),7.44(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),5.35(s,2H)[3]。

参考文献

[1] 南方医科大学. 杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用:CN202210897263.1[P]. 2022-10-11.

[2] 广东东阳光药业股份有限公司. 一种多替诺雷制备方法及其应用:CN202311530385.8[P]. 2024-09-03.

[3] 苏州明锐医药科技有限公司. 一种多替诺德的合成方法:CN202010692741.6[P]. 2020-09-15.