简介
替拉替尼又称格尔德霉素，其和其它结构相近的化合物，被归为苯醌安莎霉素类抗生素，最早于1970年被DeBoer等在Streptomyces hygroscopicus的发酵液中发现。替拉替尼具有抗细菌、抗原虫、抗肿瘤、抗病毒、免疫调节、调节上皮氮氧合酶活性以及抗炎作用等多种生物活性，其中，最引人注目的就是其具有极强的抗肿瘤活性，引起了科学家的广泛关注。格尔德霉素可以和ATP竞争，特异的结合到热激蛋白90（Hsp90）的ATP结合位点上，从而导致了热激蛋白90不能正常行使功能。热激蛋白90是一种广泛和大量存在于哺乳动物细胞中的蛋白分子伴侣，对细胞周期、细胞生长、细胞生存、凋亡和癌症发生都具有重要影响[1]。
替拉替尼的性状
生物合成
为了更加深入的研究开发替拉替尼，对其生物合成的研究是必不可少的。安莎类抗生素的结构特点是具有3 氨基 5 羟基苯甲酸（AHBA）结构域，通过对Rifamycin、Ansatrienin A、Naphthomycin、Ansamitocin等的生物合成研究表明，安莎类抗生素均以AHBA做为起始单元。AHBA的生物合成途径已经研究清楚，是由DHQ合酶、DHQ脱水酶、AHBA合酶、氧化还原酶、磷酸酶、葡萄糖激酶等共同催化合成的。
目前，来源于不同链霉菌菌株的替拉替尼基因簇已经克隆并测序，部分基因功能已经得到初步阐明，通过基因工程改造替拉替尼的合成途径以获得新结构类似物的工作已经取得了一些成功。自2003年Rascher等首次报道了来自于S. hygroscopicus 3602的大部分替拉替尼基因簇以来，先后又由He等在S. hygroscopicus 17997中克隆了替拉替尼部分基因，Hong等在S. hygroscopicus JCM 4427中克隆了替拉替尼的部分基因。通过众多研究小组的努力，很多基因的功能已经得到了初步阐明。替拉替尼的生物合成是以AHBA为起始合成单元，在替拉替尼聚酮合酶（gdmAI、gdmAII、gdmAIII）的催化下，将malonyl-CoA，2-methoxymalonate和2-methylmalonyl-CoA做为延伸单元连接到一起，形成线状的PKS产物。其中模块1，2，6具有KS，KR，DH，ER，所以在相应位置酮基被完全还原；模块3，5具有KS，KR，所以相应位置形成了羟基；其中模块4，7具有KS，KR，DH，所以相应位置形成了双键[1]。
用途
替拉替尼对热激蛋白90功能的抑制直接导致肿瘤细胞内许多需要其维持功能的重要蛋白质迅速降解，从而抑制肿瘤细胞的生长或引发肿瘤细胞死亡。研究表明，在肿瘤细胞中，热激蛋白90的表达量远远高于正常细胞，而且，替拉替尼和肿瘤细胞中的热激蛋白90的结合能力是正常细胞中的100倍以上，这就大大提高了替拉替尼针对肿瘤细胞的特异性。但是，由于替拉替尼本身存在溶解度低、肝脏毒性大的缺点，大大限制了其在临床中的应用。所以，对替拉替尼进行结构改造以提高溶解度、降低毒副作用、提高药理学活性就成为广大科学家的研究目标[1]。
参考文献
[1] 尹敏. 格尔德霉素和放线菌酮的生物合成研究[D]. 云南大学, 2012.