介绍
阿维巴坦中间体6指（1R,2S,5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，分子式为C₁₄H₁₆N₂O₄。该化合物具有羧酸官能团、环状脲结构及苄氧基保护基，由于其分子中含有多个手性中心和较活泼的含氮、含氧官能团。它主要用于合成阿维巴坦及阿维巴坦钠，是合成其1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷核心骨架的重要医药中间体；后续可通过羧基酰胺化、苄基保护基脱除、羟胺基团磺酸化及成盐等步骤制得阿维巴坦钠。阿维巴坦属于非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，可与头孢他啶等β-内酰胺类抗菌药联合使用，因此该中间体的化学纯度、手性纯度及杂质控制会直接影响最终原料药的质量和生产收率。
图一 阿维巴坦中间体6
合成
向(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(809.0 mg, 2.79 mmol)中加入四氢呋喃(8 mL)和水(3.6 mL)，然后在≤4.9 ℃条件下，于10分钟内滴加0.5 M氢氧化锂水溶液(6.41 mL)。反应液于2 ℃搅拌2小时，随后加水(30 mL)并用乙酸乙酯(25 mL)洗涤。分离出的水层中加入乙酸乙酯(15 mL)，用1 M盐酸水溶液将水层调至pH 4.0，再用乙酸乙酯萃取两次(乙酸乙酯总量65 mL)。分离出的水层用1 M盐酸水溶液调至pH 3.4，用乙酸乙酯萃取一次；随后将水层调至pH 2.4，再用乙酸乙酯萃取两次。合并上述共计五次乙酸乙酯萃取液(175 mL)，用饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物(759.1 mg)用乙酸乙酯(5 mL)溶解，加入正己烷(3 mL)，接种晶种进行结晶。继而加入乙酸乙酯/正己烷(5/3)混合溶液(8 mL)搅拌，随后加入正己烷(20 mL)，于4 ℃搅拌14小时。滤集晶体，用正己烷(55 mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物阿维巴坦中间体6 633.6 mg，为无色结晶性粉末(收率82%)[1]。
图二 阿维巴坦中间体6的合成
参考文献
[1]Current Patent Assignee: MEIJI SEIKA PHARMA - EP2857401, 2015, A1