背景技术
反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸，CAS：189153‑10‑4。其制备方法，通常是用金属催化剂，利用4‑硝基苯乙腈做原料催化氢化，从而得到反式含量占优的4‑氨基环己烷乙酸，然后与Boc酸酐反应，得到顺式和反式混合的4‑Boc‑氨基环己烷乙酸。利用顺式和反式的4‑Boc‑氨基环己烷乙酸在有机溶剂里的溶解度不同，通过重结晶得到纯的反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸。这种方法的致命缺点在于，为了得到反式含量占优的4‑Boc‑氨基环己烷乙酸，用了价格昂贵的金属催化剂并需要重结晶多次才能得到纯的产品,导致收率很低 ,这种方法不适合大规模生产。
而在传统工艺中，该化合物合成路线繁琐且原料使用氰化钾这样的剧毒物，由于环境污染等原因在生产上不宜放大实现。为了实现大规模工业化生产，解决避免重金属催化剂和有毒氰化物，并且制得高纯度反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸的问题，本发明提出了一种反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸的制备方法。
合成方法[1]
1、向反应瓶内加入反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸(24.3g,0.1mol)溶于100mL四氢呋喃和100mL甲醇中，温度降低为‑5℃，分批加入硼氯化钠4.9g(0.13mol)，该温度下反应3小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭，加入MTBE萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩至不流液，得到反式‑(N‑Boc‑4‑氨基环己基)甲醇21.55g，HPLC96.8％，收率94％。
2、将反式‑(N‑Boc‑4‑氨基环己基)甲醇22.9g(0.1mol,1.0eq)溶在DCM 250mL中，加入四溴化碳50g(0.15mol,1.5eq)和三苯基膦39.3g(0.15mol,1.5eq)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并将残余物与甲基叔丁基醚一起研磨以除去三苯基氧化膦。将获得的甲基叔丁基醚溶液真空浓缩，得到反式‑(N‑4‑Boc‑氨基环己烷)乙溴白色固体23.7g，HPLC99.1％，收率81％。
3、氮气保护下，将反式‑(N‑4‑Boc‑氨基环己烷)乙溴23.7g和200mL四氢呋喃混合，降温至‑5℃，控制温度‑5℃至0℃缓慢滴加2.0mol/L异丙基氯化镁四氢呋喃溶液49mL，随后升温至5‑10℃反应1小时。降温至‑15℃，通入二氧化碳22g，随后缓慢升温至室温反应2小时，2N盐酸淬灭，MTBE萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩后减压蒸馏得到反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸17.1g，HPLC纯度99.7％，收率82％。
参考文献
[1] 泰州精英化成医药科技有限公司. 一种反式-(N-4-Boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法:CN202210098379.9[P]. 2022-05-03.