乌帕替尼N-2CAS：2095311‑51‑4，化学名：(3S,4R)-3‑乙基‑4‑(3H‑咪唑并[1,2‑A]吡咯并[2,3‑E]吡嗪‑8‑基)吡咯烷‑1‑羧酸苄酯，类白色固体，它是乌帕替尼关键手性中间体，吡咯烷氮上为Cbz保护基。
制备方法[1]
制备一
三口烧瓶中加入化合物9a(36.64g,100mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(111mL)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，加入碳酸铯(48.88g,150mmol)，搅拌5～10分钟后加入化合物6a(32.53g,105mmol)，升温至室温反应6～8小时。反应结束加入水(250mL)打浆，过滤干燥得化合物10a(57.58g,收率90％)。
三口烧瓶中加入化合物10a(63.97g,100mmol)，加入四氢呋喃(320mL)搅拌溶解，加入吡啶(23.73g,300mmol)，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴入三氟醋酐(84.01g,400mmol)，升温至55～60℃反应6～8小时。反应结束冷至室温加入10％氢氧化钠溶液(160mL)，室温搅拌2～3小时，反应结束旋去部分溶剂，加入醋酸异丙酯(160mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水(160mL)洗2次，浓缩，加入异丙醇和石油醚混合溶剂打浆，过滤干燥得化合物乌帕替尼N-2(35.05g , 收率90％)。
制备二
三口烧瓶中加入化合物9b(35.42g,100mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(105mL)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，加入碳酸钾(20.73g,150mmol)，搅拌5～10分钟后加入化合物6b(32.53g,105mmol)，升温至室温反应6～8小时。反应结束加入水(354mL)打浆，过滤干燥得化合物10b(65.86g,收率92％)。
三口烧瓶中加入化合物10b(71.58g,100mmol)，加入四氢呋喃(360mL)搅拌溶解，加入2,6-二甲基吡啶(32.15g,300mmol)，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴入三氟醋酐(84.01g,400mmol)，升温至55～60℃反应6～8小时。反应结束冷至室温加入10％氢氧化钠溶液 (180mL)，室温搅拌2～3小时，反应结束旋去部分溶剂，加入醋酸异丙酯(180mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水(180mL)洗2次，浓缩，加入异丙醇和石油醚混合溶剂打浆，过滤干燥得化合物乌帕替尼N-2(36.61g,收率94％)。
参考文献
[1] 杭州科巢生物科技有限公司. 乌帕替尼的合成方法:CN201811422977.7[P]. 2020-06-02.