介绍
叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯的手性合成应用（N-tert-Butoxycarbonyl-L-glutamicacidgamma-tert-butylester，常简称为Boc-Glu(OtBu)-OH）以天然L-谷氨酸为母体经双官能团保护制得。它是复杂手性分子合成、多肽制备与药物中间体合成的基础原料。Boc-L-谷氨酸γ-叔丁酯保留了L-谷氨酸的α-手性中心，同时对两个官能团进行了差异化保护：α位氨基以叔丁氧羰基（Boc）封闭，γ位羧基以叔丁酯（OtBu）形式保护，仅α位羧基保持游离状态。Boc与叔丁酯均为酸敏性保护基，但脱除所需的酸性强度存在差异，可通过控制反应条件实现选择性脱保护；游离的α-羧基则可直接发生酰胺化、缩合、还原等反应。
图一 叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯
苯并萘啶生物碱全合成中的手性源应用
在逆合成设计中，将目标分子拆解为三环杂芳环母核与手性不饱和酮酸侧链两部分，其中侧链的手性中心构建便以Boc-L-谷氨酸γ-叔丁酯为唯一起始手性源，通过三步官能团转化完成侧链砌块的制备：
第一步，Weinreb酰胺化反应。将Boc-L-谷氨酸γ-叔丁酯的游离α-羧基经氯甲酸异丁酯活化后，与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在N-甲基吗啉作用下缩合，得到对应的Weinreb酰胺。Weinreb酰胺是羧酸向酮转化的经典中间体，可避免有机金属试剂加成时的过度反应。
第二步，格氏试剂加成构建不饱和酮。Weinreb酰胺16与2-甲基-1-丙烯基溴化镁在低温下发生亲核加成，一步得到含α,β-不饱和酮结构的手性中间体17。该反应中，谷氨酸衍生的α-手性中心构型完全保持，高效实现了侧链碳骨架与不饱和酮官能团的同步构建。
第三步，选择性脱除氨基Boc保护。在乙酸叔丁酯溶剂中，以浓硫酸于0℃条件下处理中间体17，可选择性脱除氨基上的Boc保护基，同时保留γ位的叔丁酯保护基，得到用于后续酰胺偶联的手性胺中间体。
最终，将制得的手性胺侧链18与苯并萘啶三环母核羧酸原位偶联，再经三氟乙酸脱除剩余叔丁酯保护基，完成了目标生物碱的全合成。通过对比合成产物与天然产物的核磁数据与比旋光度，验证了天然产物的平面结构，并确定其侧链手性中心为S构型[1]。
图二 苯并萘啶生物碱的全合成
参考文献
[1] Chengsen Tian, Xiaozhen Jiao, Xiaoyu Liu. First total synthesis and determination of the absolute configuration of 1-N-methyl-3-methylamino-[N-butanoicacid-3-(9-methyl-8-propen-7-one)- amide]-benzo[f][1,7]naphthyridine-2-one, a novel benzonaphthyridine alkaloid[J]. Tetrahedron letters: The International Journal for the Rapid Publication of Preliminary Communications in Organic Chemistry,2012,53(36):4892-4895. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2012.07.011.