介绍
1H-吲唑-3-羧酸甲酯属于含氮芳香杂环羧酸酯类化合物，易溶于甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等常用有机溶剂，难溶于水；其分子兼具吲唑环活泼NH氢与可修饰的甲酯官能团，可发生水解、氨解、N-烷基化及芳环取代等多种转化。作为医药化工领域重要的合成原料，该化合物被广泛用于构建含吲唑母核的抗肿瘤激酶抑制剂、抗炎药物与中枢神经系统药物，也可用于农药与功能杂环材料的开发，是药物分子结构衍生与化合物库构建的关键中间体。
图一 1H-吲唑-3-羧酸甲酯
合成
向1H-吲唑-3-羧酸（5.0 g，30.8 mmol）的甲醇（50 mL）溶液中，于0 ℃下逐滴加入氯化亚砜（15 mL）。滴加完毕后，将反应混合物加热至回流，保温反应1.5小时。随后将反应液浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液（50 mL，再用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到白色固体产物1H-吲唑-3-羧酸甲酯（5.1 g，收率94%）。¹H 核磁共振谱 (300 MHz, 氘代二甲基亚砜): δ 13.91 (单峰, 1H)，8.06 (二重峰, 耦合常数 J = 8.2 Hz, 1H)，7.65 (二重峰, J = 8.4 Hz, 1H)，7.44 (双二重峰, J = 8.3 Hz、6.9 Hz、1.1 Hz, 1H)，7.30 (双二重峰, J = 7.9 Hz、6.9 Hz、0.9 Hz, 1H)，3.92 (单峰, 3H)[1]。
图二 1H-吲唑-3-羧酸甲酯的合成
称取34.8 mg（0.2 mmol）N-正丁基-2-氨基苯乙酰胺（1a），溶于2 mL分析纯乙腈中，置于10 mL反应器内，室温20~25 ℃下搅拌；随后加入23 μL（0.4 mmol，2.0当量）冰醋酸，两分钟后加入36 μL（0.3 mmol，1.5当量）亚硝酸叔丁酯。 反应过程中，溶液先呈淡黄色，继而析出橙色固体；待橙色固体完全溶解、体系变为橙色澄清溶液时反应结束，总反应时长为1小时。 反应完毕后，加入10.0 mL水与10.0 mL乙酸乙酯进行萃取。有机相依次经饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤后滤液减压浓缩，得到粗产物1H-吲唑-3-羧酸甲酯。以体积比为1:2的乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂经柱层析纯化，得到纯品，收率79%[2]。
图三 1H-吲唑-3-羧酸甲酯的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: CONSTELLATION PHARMACEUTICALS - WO2013/120104, 2013, A2
[2]Current Patent Assignee: LANZHOU JIAOTONG UNIVERSITY - CN112778203, 2021, A