2-氰基-5-氯吡啶英文名：5‑chloropyridine‑2‑carbonitrile，白色至淡黄色结晶固体，熔点：108‑110 ℃，几乎不溶于水；易溶于 DCM、THF、DMF、DMSO；中等溶于乙醇、乙酸乙酯；难溶于石油醚、己烷。2-氰基-5-氯吡啶主要用于药物合成砌块，用于激酶、JAK类抑制剂中间体；用于构建吡啶类杂环衍生物；SNAr反应常用底物。
合成应用
氮气保护下，向2-氰基-5-氯吡啶(200mg，1.09mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(122mg，1.2mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos，53mg，0.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，45mg，0.05mmol)、磷酸钾(583mg，2.73mmol)，反应体系于100℃搅拌20小时。反应体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到2-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶(190mg，产率：86％)为黄色固体。m/z:[M+H]+203.2[1]。
1000ml四口烧瓶,安装搅拌器、温度计、回流冷凝管,向其中加入2-氰基-5-氯吡啶(27.7g,0.2mol)、乙醇277mg,搅拌溶解,加入10%NaOH 水溶液277ml,加热至90~100℃回流搅拌1.5h,TLC鉴别反应终点[薄层展开条件(丁醇-醋酸-水=5:2:2)],反应完毕,冷却至室温,搅拌下,用2N HCI调节pH至2~3,减压浓缩体积至100ml,加入甲醇200ml,冷却至0~5℃,过滤,出去固体,滤液减压浓缩至干,残余物加入50ml甲醇及450ml二氯甲烷，搅拌1h,过滤,固体用适量的10%甲醇-二氯甲烷混合液洗涤,60℃~65℃真空干燥箱中真空干燥2h,得白色固体中间体525.5g,收率81.4%[2]。
在-78℃、Ar下,在干燥250mL3颈瓶中装入1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(4.5g,0.018mol)。加入干燥醚(100mL),并且向搅拌的溶液中经由气密性注射器通过橡胶隔膜逐滴加入nBuLi(9.2mL,0.018mol)。在-78℃下,搅拌所形成的浅橙色溶液30min。然后,通过宽颈漏斗,将2-氰基-5-氯吡啶(2.5g,0.018mol)加入作为干燥醚(大约10mL)中的浓缩浆液。所形成的溶液变为深红色,并在-78℃下搅拌1小时。LCMS 显示反应完成，并且在-78℃,用1.0M HCl(大约50mL)停止反应混合物。移走冷却槽,并且当反应混合物达到环境温度(22℃)时,有机溶液变为浅绿色。将溶液转移到分液漏斗,并且分离有机层。用EtOAc(20mL)洗涤水相,并且以无水Na2SO4干燥混合的有机部分,轻轻倒出,并且浓缩,产生浅棕色油状物。将其溶解在己烷(大约15mL)中,并且将其直接装载到硅胶ISCO筒(cartridge)中(330g,预先用己烷平衡),并且在己烷中0-70% EtOAc梯度下、以100mL/min洗脱45min。产物洗脱时间为17到20分钟，并且分离(5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(4.1g,75%收率),为浅黄色油状物,其静置结晶[3]。
参考文献
[1] 上海迪诺医药科技有限公司. 苯醌衍生物、其药物组合物及应用:CN201910373807.2[P]. 2019-11-19.
[2] 安徽省逸欣铭医药科技有限公司. 一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途:CN201510888940.3[P]. 2016-02-24.
[3] 百时美施贵宝公司. 杂环CETP抑制剂:CN201210210681.5[P]. 2012-10-10.